Mastceller tilhører familien af "hvide blodlegemer" hvoraf de fleste produceres i vores knoglemarv. Mastcellen blev først opdaget og beskrevet af Paul Ehrlich i 1876. I modsætning til de fleste andre celler fra knoglemarven, ses mastceller ikke i blodet, men findes ude i vævet, hvor de opholder sig i mange måneder eller endog år. Som de fleste hvide blodlegemer, tilhører mastceller immunsystemet, som hjælper i kroppens forsvar mod bakterier og andre mikroorganismer. Som en del af et ”alarmsystem”, kan mastceller reagere meget hurtigt på udefra kommende angreb fra mikrober ved at frigive potente forsvarsmolekyler lokalt i vævet som bl.a. virker på blodkarrene.
Samme reaktion indtræder i den allergiske straksreaktion, i hvilken rolle mastcellen er bedst kendt. Under en alvorlig allergisk reaktion frigives disse kemiske stoffer fra mastcellerne i hele kroppen, og kan resultere i det som kaldes en anafylaktisk reaktion. En af de vigtigste kemiske mediatorer fra mastcellerne er histamin, som kan forårsage hævelse (ødem), kløe og rødme af huden, men også hovedpine, kvalme, svimmelhed eller diarré. Histamin kan også være forbundet med symptomer fra mave-tarmkanalen herunder mavesyre-besvær og mavesår. Endelig er histamin er en neuroaktiv mediator som kan påvirke blodtrykket. Udover histamin, procucerer mastcellerne også talrige andre kemiske stoffer herunder såkaldte cytokiner.
"Mastocytose blev første gang beskrevet af Nettleship og Tay som en "sjælden form for nældefeber" i British Medical Journal i 1869. Først i 1949, fandt Ellis mastocytose i de indre organer ved en obduktion. Ti år tidligere var udtrykket ”mastocytose” blevet indført. I 1957 blev det første tilfælde af mastcelle-leukæmi beskrevet. I løbet af de seneste årtier, er kendskabet til mastocytose blandt forskere steget dramatisk. En klassifikation af sygdommen blev indført af Lennert i midten 70’erne. I 1991 blev den første konsensus klassifikation foreslået af Metcalfe. Mellem 1991 og 2000 blev mange af de cellulære, molekylære og biokemiske defekter som er involveret i mastocytose opdaget.
Det blev klart, at de ophobede mastceller ved i hvert fald systemisk mastocytose er monoklonale af natur, d.v.s. afledt fra en enkelt unormal celle (klon). I år 2000 blev konsensus-klassifikationen opdateret og forbedret ved indførelse af sygdomskriterier. I 2001 blev denne klassifikation og kriterier adapteret af WHO. Baseret på den opfattelse, at mastceller dannes fra knoglemarvens stamceller (de såkaldte myeloide stamceller) og idet mastocytose opfattes som en sygdom i blodets celler (såkaldt myeloproliferativ lidelse), har WHO rubriceret mastocytose under blodcelle-sygdomme som en ”klonal hæmatopoietisk sygdom”."
Mastocytose er en sygdom der er karakteriseret ved abnorm vækst og akkumulering af mastceller i 1) huden, 2) indre organer, eller 3) både hud og indre organer. D.v.s. mastocytose en lidelse med tilstedeværelse af for mange mastceller i en persons krop. Både børn og voksne kan udvikle mastocytose. Traditionelt inddeles mastocytose i enten kutan mastocytose (CM) eller systemisk mastocytose (SM). Ved kutan mastocytose findes mastcelleophobningen kun i huden. For at diagnosticere CM vil der ofte blive taget en vævsprøve (biopsi) af huden. Den rent kutane form mastocytose findes normalt i barndommen. Derimod har de fleste voksne patienter systemisk mastocytose. De fleste voksne har typisk hudlæsioner som betegnes urticaria pigmentosa (pigmentnældefeber). Idet knoglemarven næsten altid er involveret hos voksne, stilles diagnosen systemisk mastocytose hos voksne sædvanligvis efter en knoglemarvsprøve (biopsi). I sjældne tilfælde findes systemisk mastocytose uden at huden er involveret, d.v.s. uden hudlæsioner, hvilket ofte vil forsinke diagnosen, idet det tager længere tid inden lægen overvejer mastocytose.
Systemisk mastocytose (SM) er en sygdom, der opstår på basis af 1) øget udvikling af mastceller fra deres stamceller i et eller flere organer og 2) akkumulering af disse mastceller i de respektive væv. I modsætning til de tilfælde hvor mastcellernes antal øges pga reaktivt f.x. som følge af en betændelsestilstand i kroppen, kræft eller under arvævsdannelse (fibrose) er mastcellerne i systemisk mastocytose (SM) monoklonale af natur, dvs afledt fra en enkelt unormal celle (klon). Hvorledes mastcelle-akkumulation foregår i barnealderen og ved kutan mastocytose er endnu ikke fuldstændig klarlagt. I nogle af disse tilfælde synes mastcellerne også at være monoklonale.
Monoklonalitet af mastceller i mastocytose dokumenteres bedst ved at påvise tilstedeværelsen af en mutation i et gen kaldet c-kit. En sådan mutation vil føre til at mastcellerne vokser, deler sig og er aktive. Hos størstedelen af patienter med systemisk mastocytose kan mutationen D816V (Asp-816-Val) påvises i knoglemarven, og ofte også i hudlæsionerne (hvor mastcellerne findes). Hos en del patienterne med systemisk mastocytose, kan mutationen også findes i de cirkulerende hvide blodlegemer i blodet. Derimod findes D816V mutationen ofte ikke i noget organ ved rent kutan mastocytose.
Naturforløbet af mastocytose varierer og afhænger af alder, involverede organer, undertype af sygdommen, samt andre co-eksisterende lidelser (som allergi eller blodcelle-sygdom) og respons på behandling. Størstedelen af alle patienter har normal forventet levetid. Ved mastocytose i barnealderen forsvinder sygdommen ofte (men ikke i alle tilfælde) omkring puberteten.
Mastocytose er ikke smitsom. I langt de fleste tilfælde er der ikke andre familiemedlemmer som har mastocytose eller vil udvikle mastocytose senere i livet. Familiær mastocytose er en ekstremt sjælden sygdom med en anslået hyppighed på mindre end 1:1.000 blandt alle patienter med mastocytose.
Der er flere undertyper (varianter og subvarianter) af mastocytose. WHO skelner mellem følgende større sygdoms-kategorier (se PubMed):
- Kutan mastocytose (CM)
- Indolent systemisk mastocytose (ISM)
- SM med Associeret Hæmatologisk Non-Mastcelle-sygdom (SM-AHNMD)
- Aggressiv systemisk mastocytose (ASM)
- Mastcelle-leukæmi (MCL)
- Mastcelle-sarkom
- Ekstrakutant mastocytom
Kutan mastocytose findes normalt i den tidlige barndom, mens sygdommen i voksenalderen oftest viser sig at være den systemiske variant af mastocytose. Langt de fleste voksne patienter har indolent (fredelig) systemisk mastocytose = ISM. Alle andre undertyper af mastocytose (SM-AHNMD, aggressiv systemisk mastocytose, mast celle leukæmi, mast celle sarkom, ekstra-kutan mastocytom) er sjældne.
Mastocytose i barnealderen har et godartet og ofte selvbegrænsende forløb. Sygdommen forsvinder oftest spontant omkring puberteten (se ovenfor). Aggressive undertyper af mastocytose udvikles normalt ikke hos børn.
Der er nogle særegne aspekter ved hudlæsionerne i barnealderen. For eksempel ses blæredannelse i huden kun ved mastocytose i barndommen. Diffust udbredte hudforandringer (= Diffus kutan mastocytose) ses også udelukkende hos børn. Det samme gælder for de såkaldte mastocytomer, som er godartede mastcelle-tumorer i huden. I almindelighed er prognosen ved mastocytose i barnealderen meget god. De følgende undertyper af kutan mastocytose er beskrevet:
- Urticaria Pigmentosa (UP) = makulopapuløs kutan mastocytose
- Diffus kutan mastocytose (DCM)
- Mastocytom i huden
Når diagnosen kutan mastocytose stilles i barnealderen kan forløbet ikke forudsiges med sikkerhed. Følgende kan ske: i) spontan regression (hyppigst), ii) persisterende CM ind i voksenalderen (meget sjælden), og iii) Persisterende mastocytose ind i voksenalderen og udvikling til systemisk mastocytose (sjælden). Udvikling af mere alvorlige undertyper (aggressiv mastocytose eller mastcelle leukæmi) er ikke hidtil beskrevet.
Naturforløbet ved systemisk mastocytose (SM) er også variabel. De fleste patienter er voksne på diagnosetidspunktet og har ISM med en god prognose med normal forventet levetid. Aggressive sygdomsvarianter er sjældne. Disse indbefatter mastcelle-leukæmi og aggressiv systemisk mastocytose. Hos disse patienter er prognosen alvorlig. Især hos patienter med mastcelle leukæmi, hvor mastcellerne kan findes i blodbanen, er sygdommen alvorlig. Hos disse patienter er hudforandringerne hos næsten alle fraværende.
Ved SM-AHNMD ses både systemisk mastocytose og en anden blodsygdom. Både SM komponenten og AHNMD komponenten skal underinddeles. Den systemiske mastocytose kan være ASM eller ISM afhængig af den kliniske præsentation. AHNMD-delen er ofte en blodsygdom af typen myeloid leukæmi eller et myelodysplastisk syndrom (MDS). Prognosen afhænger af typen af AHNMD. Ved en akut (myeloid) leukæmi, er prognosen ikke god.
Lokaliserede (non-kutane) mastcelletumorer (mastocytomer, mastcellesarkom) er også meget sjældne. Naturforløb og prognose af mastocytomer er god. Derimod udvikles mastcelle-sarkomet, som er en meget sjælden tumor, ofte til mastcelle-leukæmi og har en dårlig prognose (svarende til mastcelle-leukæmi).
Af stor betydning for flertallet af patienterne og for sygdommens heterogenicitet er de såkaldte mediator-relaterede symptomer (SY) som er en følge af de kemiske stoffer som mastcellerne kan frigive, f.x. histamin. Disse symptomer kan forekomme i alle subvarianter af CM- og SM, og kan udgøre et stort problem hos den enkelte patient. Disse symptomer kan variere fra milde, ikke særligt generende, til svære, invalderende symptomer – herunder tilbagevendende evt. livstruende episoder med blodtryksfald og shock (se nedenfor).
I hvert tilfælde vil lægen først foretage en grundig fysisk undersøgelse, herunder en grundig inspektion af huden. Diagnosen mastocytose baseres på lægeundersøgelsen, vævsprøve (biopsi) af det påvirkede organ samt blodprøver. Blodprøverne inkluderer rutinemæssige laboratorieprøver og serum tryptase niveau, en speciel screenings-blodprøve for patienter med mastocytose. Hvis serum tryptase niveauet er højt, er sandsynligheden for systemisk mastocytose er større (skønt forhøjet serum tryptase ikke er specifik for SM). En hudbiopsi anbefales i alle tilfælde ved mistanke om mastocytose og tilstedeværelse af hudforandringer. En knoglemarvsbiopsi er nødvendig ved mistanke om systemisk mastocytose. Ved mastocytose som starter i voksenalderen anbefales altid en grundig knoglemarvsundersøgelse. Hos børn er knoglemarvsbiopsi ikke nødvendig i langt de fleste tilfælde – idet sandsynligheden for SM er meget lav.
I vævsprøven fra huden eller knoglemarven (eller begge) ses typisk ansamlinger af mastceller som fører til diagnosen (kutan eller systemisk) mastocytose. Endvidere kan vævsprøven give information om hvilken undertype af sygdommen det drejer sig om. I knoglemarven findes yderligere vigtige oplysninger, herunder mastcellens udseende (fænotype), forekomst af c-kit mutation, eller tilstedeværelse af en anden blodsygdom (AHNMD).
WHO konsensus klassifikationen indeholder såkaldte major- og minorkriterier for at diagnosen systemisk mastocytose kan stilles med sikkerhed (SM kriterier, se: PubMed). Disse kriterier indbefatter ansamlinger af mastceller i knoglemarven eller et andet organ udover huden (major), unormal mastcelle-udseende (minor), forekomst af cellemarkørerne CD2 og/eller CD25 på mastceller i knoglemarven (minor), tilstedeværelse af c-kit mutationen D816V knoglemarven eller i eller et andet organ udover huden (minor), og forhøjet serum tryptase, dvs> 20 ng/ml (minor). Hvis 1 major- og 1 minorkriterie eller mindst 3 minorkriterier er opfyldt, kan diagnosen systemisk mastocytose stilles. Detaljer om klassifikationen og de diagnostiske kriterier er offentliggjort af WHO (se: klassificering og ICD-kode).
Symptomer på mastocytose kan forekomme som følge af:
- Frigivelse af kemiske mediatorer fra mastcellerne = mediator-relaterede symptomereller
- Aggressiv infiltration af mastceller i organerne resulterende i nedsat organfunktion
Mastcellen kan producere og frigive en lang række af mediatorer og kemiske forbindelser som har effekt på blodkarrene, på blodets koagulation og i reguleringen af immunsystemet. Disse omfatter histamin, heparin, tryptaser, prostaglandiner, cytokiner, interleukiner og mange flere. Disse mediatorer kan forårsage en lang række symptomer herunder hovedpine, knogleskørhed (osteoporose), knoglesmerter, kvalme, kløe, diarré, krampelignende mavesmerter, mavesår, blodtryksfald med svimmelhed og besvimelse samt alvorlige anafylaktiske reaktioner med shock. Symptomerne kan forekomme i enhver type mastocytose, og på ethvert tidspunkt i løbet af sygdommen. Disse symptomer afhænger af, hvor mastcellerne sidder og varierer fra patient til patient. Hos nogle patienter, er symptomer meget milde, mens de hos andre er svære og kræver fast medicinsk behandling og undertiden akut behandling (anafylaktisk shock).
Anafylaksi er resultatet af en massiv og pludselig frigivelse af mediatorer fra mastcellerne. Typiske symptomer herpå omfatter hurtigt indsættende utilpashed, vejrtrækningsproblemer/astma, nældefeber, hævelse af tunge og læber, blodtryksfald med svimmelhed og besvimelse. Hos små børn kan passivitet og slaphed være de eneste tegn.
Udløsende årsag for anafylaksi ved mastocytose kan eksempelvis være bi- eller hvepsestik men årsagen er ikke altid klar. Det anbefales derfor, at alle voksne patienter samt forældre til børn med svær mastocytose og/eller tidligere svær allergisk reaktion er i besiddelse af en adrenalin autoinjektor (EpiPen eller Jext) og har den tilgængelig på alle tidspunkter.
Hvad er ”B-findings”:
De såkaldte ”B-findings” dækker over fund hos den enkelte patient, som gør at sygdommen rubriceres på grænsen mellem helt fredelig (indolent) systemisk mastocytose og aggressiv mastocytose – og kaldes ”smoldering” eller ulmende systemisk mastocytose. Her må sygdommen kontrolleres lidt tættere. Disse fund omfatter stort antal mastceller i knoglemarven, meget høj serum tryptase, hypercellulær knoglemarv, eller forstørret milt, lever eller lymfeknuder - og afspejler at andre blodcelletyper end mastcellerne er involveret i sygdomsprocessen eller at der er en massiv stigning i antallet af mastceller uden at det dog påvirker organfunktionen (= ingen ”C-findings”). B-findings indikerer således alene at man må holde tættere øje med sygdommen, mens de såkaldte ”C-findings” altid er alarmerende tegn som indikerer aggressiv sygdom og dermed mere aggressiv behandling med cellereducerende (cytoreduktiv) medicin.
Hvad er ”C-findings”:
Normalt behøver mastcelle infiltration i knoglemarven eller i andre organer ikke at betyde noget for den fysiologiske funktion af organet. ”C-findings” dækker over at organets funktion er påvirket p.g.a. mastcellernes infiltration. Dette ses kun i de sjældne aggressive varianter af mastocytose (aggressiv systemisk mastocytose, mast celle leukæmi, mast celle sarkom og nogle patienter med SM-AHNMD).
”C-findings” omfatter:
- et fald blodets celletal som følge af en nedsat knoglemarvsfunktion (lav blodprocent: træthed, bleghed, forpustethed, hovedpine – lave hvide blodlegemer: infektioner – lave blodplader: blødning)
- stor milt eller lever med påvirket milt- eller leverfunktion, brud på knogler som følge af lokale områder med mastcelleinfiltration eller malabsorption med vægttab p.g.a. påvirket tarmfunktion.
Hos patienter med aggressiv mastocytose kan én eller flere C-findings ses.
Mediatorsymptomer kaldes ikke hverken B-eller C-findings.
Huskeregel:
- B-findings = Borderline Benign (grænsetilfælde mellem fredelig og aggressiv)
- C-findings = Consider Cytoreduction or Chemotherapy (overvej cellereducerende behandling eller kemoterapi)
Der er tre vigtige måder at behandle mastocytose:
- Forebyggelse og undgåelse af udløsende faktorer/triggere,
- Anti-mediator-lægemidler
- Cellereducerende behandlinger
Hos mange patienter med mastocytose er der ingen generende symptomer - og ingen behandling er da påkrævet. Anti-histamin behandling er af nogle blevet foreslået til sådanne patienter, som forebyggelse af histamin-relaterede symptomer og lidelser (herunder mavesår) selv om sådanne symptomer ikke har været til stede før.
Et andet vigtigt aspekt er at identificere og undgå udløsende faktorer eller ”triggere”= faktorer, der provokerer mastcellerne til at frigøre mediator-stoffer og som evt. kan fremkalde en alvorlig anafylaktisk reaktion. Fordi mastocytose er en meget heterogen sygdom med forskelligartede reaktioner på forskellige triggere (hvad der udløser en svær reaktion hos en person, kan være helt uskadeligt for en anden), er det meget vigtigt for hver enkelt patient at identificere sine potentielle triggere og videst muligt undgå dem. Triggere kan omfatte insektstik, kulde/varme, lægemidler, alkohol, fødevarer, stress. Når en patient har identificeret de triggere som er af betydning for vedkommende, er undgåelse af disse udløsende faktorer en del af behandlingsplanen.
Følgende liste giver en oversigt over hyppigst rapporterede triggere i mastocytose:
- Lægemidler - eksempler: Visse midler til fuld bedøvelse (atracurium, mivacurium, suxamethonium, enfluran, thiopental, etomidat), visse smertestillende stoffer (codein, morfin, pethidin, buprenorphine), acetylsalicylsyre (aspirin), visse røntgenkontraststoffer, amphotericin B, kinin, tetracain, procain
- insekt- og andre gifte (bi, hveps, slange, jellyfish, …)
- Fysisk: anstrengelse, varme, kulde, friktion/gnubning, sollys
- Alkohol
- Fødevarer og fødevareingredienser, tilsætningsstoffer / konserveringsmidler, krydret mad
- Følelsesmæssig stress
- Feber, bakterie og virus-infektioner
- Allergener (alle typer) – ved kendt allergi
To vigtige aspekter er anæstesi (bedøvelse) og allergi. I tilfælde af en kendt allergi, er undgåelse af det pågældende allergen vigtig. Før en operation, bør lægerne (dvs. både kirurgen og narkoselægen) informeres om, at patienten lider af mastocytose – så rette forholdsregler kan tages. Nogle lægemidler som virker mod mastcellernes mediatorer kan anvendes ved mastocytose.
De mest almindeligt anvendte lægemidler er antihistaminer, dvs histaminreceptorantagonister. To store grupper af antihistaminer er til rådighed, nemlig H1- og H2-receptorantagonister.
H1-antihistaminer er lægemidler, der anvendes til at behandle hudsymptomer, herunder kløe, nældefeber og rødme. Det kan også have effekt på andre symptomer herunder anfaldsvise symptomer samt symptomer fra mavetarmkanalen. Eksempler på H1 antihistaminer er fexofenadine, desloratidine, cetirizin, hydroxyzin, loratadin eller diphenhydramin.
H2-antihistaminer er lægemidler mod mavesyre og mavesår – som kan afhjælpe mavetarm-symptomer ved mastocytose. Eksempler på H2-antihistaminer er ranitidin og famotidin. Anden syredæmpende medicin – herunder protonpumpehæmmere kan også anvendes ved mavetarmsymptomer.
Ud over antihistaminer, kan andre lægemidler også virke mod mediator-relaterede symptomer. Disse lægemidler omfatter binyrebarkhormon (glucocorticosteroider), såkaldte mastcellestabilisatorer (såsom natriumcromoglicat - kan anvendes til behandling af diarré) eller ketotifen, som også er et potent H1 antihistamin.
Et andet antimediator-stof er adrenalin, som anvendes ved anafylaktisk shock. Generelt anbefales at alle voksne mastocytose patienter samt børn med svær mastocytose og/eller tidligere svær allergisk reaktion udstyres med adrenalin-sprøjte (Epi-pen eller Jext) til brug ved svære allergiske reaktioner/anafylaktisk shock.
Behandlingen af mediator-relaterede symptomer skal tilpasses den enkelte patients symptomer. Ofte vil symptomerne kunne kontrolleres med H1- og evt. H2-antihistaminer – men øvrige behandlinger kan være nødvendige.
Anvendelse af cellereducerende (cytoreduktive) lægemidler: En række cytoreduktive stoffer kan anvendes til at modvirke væksten af de neoplastiske mastceller ved aggressiv mastocytose eller mastcelle leukæmi. Disse stoffer bruges ikke i behandlingen af fredeligere former for mastocytose (indolent systemisk mastocytose og kutan mastocytose). Cytoreduktive lægemidler indbefatter interferon-alpha, cladribine (2CdA), cytosin-arabinosid, hydroxyurea og flere.
I meget alvorlige tilfælde kan flertofs-kemoterapi være påkrævet. De nævnte lægemidler bør kun ordineres af en læge med stor erfaring med mastocytose og som er fortrolig med respektive behandlinger. På trods af øget viden om mastocytose og udvikling af nye behandlingsformer, er mastocytose på nuværende tidspunkt stadig en uhelbredelig sygdom. Derfor må fordele ved en cytoreduktiv behandling afvejes mod bivirkninger og den generelle livskvalitet hos hver patient. Hertil kommer risici for langtidsbivirkninger herunder induktion af celleforandringer ved nogle af de cytoreduktive lægemidler. Derfor bør anvendelsen af disse midler ved ikke-aggressive former for mastocytose undgås. Binyrebarkhormon kan undertiden finde anvendelse ved aggressiv mastocytose hos patienter med malabsorption eller ascites (bugvattersot). Sædvanligvis kombineres denne behandling med interferon-alfa.
Andre behandlinger: Midler mod knogleskørhed omfatter kalk og D-vitamin, samt knoglestyrkende behandlinger herunder bisfosfonater. Lysbehandlinger (UVB eller PUVA) og okklusionsbehandling med binyrebarkhormoncreme kan dæmpe hudsymptomer. Kosmetisk kan generne være store – men behandlingsmuligheder er begrænsede.
Kirurgi kan i sjældne tilfælde komme på tale ved fjernelse af mastocytomer eller ved behov for fjernelse af milten (ved svær, aggressiv mastocytose)
I forhold til at tilpasse behandlingen individuelt er det vigtigt for patient og læge at have en god kommunikation, og at arbejde sammen om målet at opnå bedst mulige kontrol af sygdommen og dens symptomer. Supplerende dansk information kan findes på www.mastocytose.dk – hjemmeside for mastocytosecentret Odense Universitetshospital – som er Center of Excellence i ECNM.
Anæstesi - information til patienter og læger: For yderligere oplysninger til såvel patienter som fagpersoner vedrørende fuld bedøvelse (anæstesi): se www.mastocytose.dk foruden linket Literatue på denne hjemmeside og: PubMed (større videnskabelig database).
Responsible for Danish translation and adjustments
Sigurd Broesby-Olsen, M.D.
Mastocytosis Centre Odense University Hospital
Denmark