Os mastócitos pertencem à família dos "glóbulos brancos" (leucócitos). Essas células originam-se de progenitores que são produzidos principalmente na nossa medula óssea. Os mastócitos foram descobertos e descritos pela primeira vez por Paul Ehrlich em 1876. Ao contrário de outros leucócitos, os mastócitos (normais) não são encontrados no sangue periférico, mas estão localizados nos tecidos de vários órgãos, como o pulmão, a pele ou o trato gastrointestinal, onde essas células permanecem por muitos meses ou até anos.
Como a maioria dos glóbulos brancos, os mastócitos fazem parte do sistema imunológico, ajudando-nos a nos defender contra bactérias e outros micróbios. Como parte de um sistema de alarme, os mastócitos podem responder muito rapidamente a ataques microbianos, libertando moléculas vasoativas e relacionadas à defesa nos tecidos em áreas locais. Esses mediadores são libertados pelos mastócitos durante reações alérgicas. Dependendo das patologias subjacentes, do tipo de alergia e de outros fatores, os sintomas resultantes podem ser leves, moderados ou graves, e às vezes podem resultar no quadro clínico de anafilaxia severa.
Um dos mediadores químicos mais importantes dos mastócitos é a histamina, que pode causar inchaço dos tecidos (edema), coceira, rubor e vermelhidão da pele, mas também dor de cabeça, náusea, tontura ou diarreia. A histamina também pode agravar outros problemas gastrointestinais e está frequentemente envolvida em doenças ulcerativas, como úlcera gástrica. Finalmente, a histamina é um mediador "neuroativo" e pode influenciar a pressão arterial. Além da histamina, os mastócitos também produzem inúmeras outras substâncias químicas, enzimas proteolíticas e citocinas.
A mastocitose foi descrita pela primeira vez por Nettleship e Tay como uma "forma rara de urticária" no British Medical Journal em 1869. Só em 1949, Ellis descobriu o envolvimento de órgãos internos na mastocitose numa autópsia, identificando assim a mastocitose sistémica. Cerca de dez anos antes, o termo mastocitose havia sido criado. Em 1957, foi apresentada a primeira descrição de leucemia de mastócitos. Nas últimas décadas, o conhecimento dos cientistas sobre mastocitose aumentou dramaticamente.
Uma primeira classificação da doença foi introduzida por Karl Lennert em meados da década de 1970. Em 1991, uma primeira classificação de consenso foi proposta por Dean Metcalfe. Entre 1991 e 2000, foram descobertas uma série de anomalias celulares, moleculares e bioquímicas relevantes específicas para a mastocitose. Nesses estudos, descobriu-se que os mastócitos acumulados em pacientes com mastocitose são sempre monoclonais (= neoplásicos) por natureza.
No ano 2000, a classificação de consenso foi refinada e atualizada por um grupo de consenso EUA/UE (coordenador: Peter Valent) ao introduzir critérios específicos para a doença. No ano de 2001, a OMS adotou tanto os critérios quanto a classificação como a classificação oficial da mastocitose pela OMS. Estudos subsequentes de validação confirmaram o valor da classificação da OMS e, desde então, essa classificação e os critérios relacionados são considerados o padrão-ouro diagnóstico. A classificação da mastocitose pela OMS e os critérios foram ainda validados e refinados em 2008 e 2016. Em 2012, o grupo de consenso apresentou uma classificação global de todos os distúrbios dos mastócitos. Esta classificação inclui hiperplasia de mastócitos (um aumento reativo de mastócitos normais), mastocitose cutânea e sistêmica, leucemia mielomastocítica e síndromes de ativação de mastócitos. Essa classificação e a classificação da mastocitose pela OMS ainda são válidas e padrões globais hoje.
Mastocitose é uma doença que é caracterizada por anormal expansão e acumulação de mastócitos i) na pele, ii) em órgãos internos, ou iii) tanto na pele quanto nos órgãos internos. Como resultado, a mastocitose é diagnosticada com base em um aumento histologicamente confirmado e acumulação de mastócitos em excesso (mastócitos extras) nesses órgãos. Tanto crianças quanto adultos podem desenvolver mastocitose.
Em geral, a mastocitose pode ser dividida em mastocitose cutânea (MC) e mastocitose sistêmica (MS). Em pacientes com MC, a acumulação de mastócitos é encontrado somente ou principalmente na pele. Para diagnosticar MC, uma biópsia da pele afetada é frequentemente realizada. A forma cutânea pura da mastocitose é normalmente diagnosticada na infância (cedo). Por outro lado, a maioria dos pacientes na idade adulta é diagnosticada com MS. Como a maioria dos pacientes adultos com MS apresentam lesões cutâneas típicas, esses pacientes são frequentemente considerados como sofrendo de MC e muitas vezes rotulados com o diagnóstico incorreto de urticária pigmentosa (UP). Como a medula óssea está quase sempre envolvida nesses pacientes (mas não naqueles com MC pura), o diagnóstico de MS é geralmente estabelecido nesses casos quando uma biópsia da medula óssea é realizada. Portanto, é importante recomendar uma biópsia da medula óssea em todos os pacientes adultos com mastocitose. Nos raros pacientes sem lesões cutâneas, pode demorar mais tempo até que os médicos considerem a MS como um diagnóstico potencial e, assim, pode demorar mais tempo até que o diagnóstico final de MS seja estabelecido. Mais uma vez, é importante que o médico recomende uma investigação da medula óssea nesses casos.
Tanto a MC quanto a MS são consideradas distúrbios neoplásicos de célulasprogenitoras da linhagem dos mastócitos. Em contraste com a hiperplasia reativa de mastócitos (aumento do número de mastócitos em inflamações, infecções, reações tóxicas ou cancro), os mastócitos na MC e na MS são monoclonais por natureza, o que significa que todas essas células são inicialmente derivadas de uma célula-progenitora anormal (mutada). A natureza monoclonal da doença leva a uma diferenciação aumentada, sobrevivência e acumulação anormal de mastócitos em um ou mais sistemas de órgãos.
A natureza monoclonal dos mastócitos na mastocitose é melhor documentada pela demonstração da presença de uma mutação pontual no proto-oncogene KIT. Na grande maioria dos pacientes com MS, as células neoplásicas exibem a mutação somática KIT D816V (Asp-816-Val). Nesses pacientes, a mutação é detectada na medula óssea e na pele lesional (lesões de urticária pigmentosa). Em muitos pacientes com MS, a mutação KIT D816V também pode ser detectada em leucócitos do sangue circulante quando um teste de PCR altamente sensível é aplicado. Na maioria das crianças com MC ou MS, os mastócitos também expressam mutações no KIT. No entanto, ao contrário da MS em adultos, um número de diferentes mutações no KIT pode ser detectado em crianças com MC ou MS. A KIT D816V é detectada apenas em um subconjunto menor desses casos.
O curso clínico natural da mastocitose é variável dependendo da idade, dos órgãos envolvidos, do subtipo da doença, de outros distúrbios coexistentes (como alergias ou outros distúrbios hematológicos clonais) e da resposta à terapia inicial. A maioria de todos os pacientes com MC e mastocitose sistêmica indolente (MSI) tem uma expectativa de vida normal. Na mastocitose pediátrica (MC na maioria dos casos), a doença frequentemente (mas não sempre) resolve-se durante, pouco antes ou logo após a puberdade.
A mastocitose é uma doença não contagiosa dos mastócitos e de suas células progenitoras. Na grande maioria dos casos, nenhum outro membro da família é afetado ou desenvolverá mastocitose ao longo da vida. A mastocitose familiar é um distúrbio extremamente raro, com uma frequência estimada de menos de 1:100 entre todos os pacientes com mastocitose. Além disso, vários padrões e constelações genéticas podem estar associados a um risco ligeiramente aumentado de desenvolver MC ou MS. Uma dessas variações é a trypasemia alfa hereditária (HAT = HαT). Essa condição é definida por um nível basal elevado de triptase sérica e um aumento no número de cópias do gene que codifica a triptase alfa (TPSAB1). HAT é encontrada em cerca de 5% da população geral no Mundo Ocidental (EU/US) e em aproximadamente 15-20% de todos os pacientes com MS.
A OMS define as seguintes variantes de mastocitose (atualização 2016):
- Mastocitose Cutânea (MC)
- Mastocitose Sistêmica Indolente (MSI)
- Mastocitose da Medula Óssea (BMM)
- Mastocitose Sistémica Latente /Smoldering
- MS com Neoplasia Hematológica Associada (MS-NHA)
- Mastocitose Sistêmica Agressiva (MSA)
- Leucemia de Mastócitos (LM)
- Sarcoma de Mastócitos (SMC)
A mastocitose cutânea geralmente desenvolve-se na primeira infância, enquanto na idade adulta, quase todos os pacientes são diagnosticados com uma forma sistémica (variante) de mastocitose (MS). A maioria dos pacientes adultos tem mastocitose sistêmica indolente (MSI), e na maioria desses casos, há envolvimento da pele. Todas as outras subvariações de MS (como mastocitose sistémica latente, MS com neoplasia hematológica associada, mastocitose sistêmica agressiva ou leucemia de mastócitos) são raramente diagnosticadas. Pacientes com MSI, mastocitose da medula óssea (BMM), uma rara subvariação provisória de MSI, e MC na idade adulta (semelhante à MC na infância) têm um prognóstico excelente em termos de sobrevida. No entanto, ao contrário da MC infantil, a MC na idade adulta é uma doença persistente sem regressão espontânea. A MC na idade adulta é uma condição rara, enquanto a MC infantil é a forma mais frequente de mastocitose. A maioria dos pacientes pediátricos com MC tem um curso clínico benigno e frequentemente autolimitado. A doença muitas vezes regrediu espontaneamente antes, durante ou logo após a puberdade. As crianças geralmente não desenvolvem variantes agressivas da doença no acompanhamento.
Existem também alguns aspectos únicos e apresentações clínicas nas lesões cutâneas que se podem desenvolver na mastocitose infantil. Por exemplo, o aparecimento de bolhas das lesões cutâneas é visto apenas na mastocitose pediátrica, geralmente nos primeiros 3 anos de vida. Uma infiltração difusa da pele também é observada quase exclusivamente em crianças e leva ao diagnóstico de mastocitose cutânea difusa (MCD). A MCD é uma doença rara e o mesmo se aplica aos mastocitomas da pele, que são tumores sólidos benignos de mastócitos. Em geral, o prognóstico da mastocitose infantil é excelente. As seguintes variantes de MC foram descritas pela OMS:
- Mastocitose Cutânea Maculopapular (MPCM) = Urticária Pigmentosa (UP)
- MPCM com padrão de infiltração polimórfico (frequentemente assimétrico)
- MPCM com padrão de infiltração monomórfico de pequeno tamanho (geralmente simétrico)
- Mastocitose Cutânea Difusa (MCD)
- Mastocitoma de Pele
Os seguintes cursos foram descritos na MC infantil: i) regressão espontânea (frequentemente observada), ii) persistência da MC na idade adulta (rara), e iii) persistência na idade adulta com ‘transição’ para MS (rara). A evolução para uma doença de mastócitos de ‘alto grau’ (MS agressiva ou LM) é extremamente rara.
No momento do diagnóstico, o curso clínico na MC infantil é imprevisível. No entanto, na maioria dos casos com MCD e mastocitomas na pele, a doença regride espontaneamente. Em pacientes com MPCM infantil, também há uma clara tendência para regressões completas. No entanto, a regressão definitiva é observada apenas em um subconjunto (estimado em 60-80%) desses pacientes. É difícil prever o curso nesses pacientes. No entanto, dados recentes sugerem que o aspecto morfológico das lesões cutâneas tem valor prognóstico: em particular, as lesões cutâneas desaparecem em quase todos os pacientes com padrões de infiltração cutânea polimórficos (frequentemente assimétricos), enquanto, na maioria dos casos com lesões cutâneas monomórficas (que frequentemente mostram distribuição simétrica, como em adultos), as lesões cutâneas podem persistir na idade adulta. O curso clínico em MPCM pediátrica é independente de outros fatores, como idade, sexo, mutações no KIT e níveis basais de triptase sérica. Mesmo a demonstração de KIT D816V na pele lesional não pode prever o curso clínico, uma vez que regressões completas também são observadas em tais casos.
O curso clínico natural da MS também é variável. A maioria dos pacientes é adulta no momento do diagnóstico e apresenta MSI, com um bom prognóstico e expectativa de vida normal ou quase normal. As variantes avançadas de MS são raramente diagnosticadas. Essas variantes incluem MS agressiva (MSA), MS com neoplasia hematológica associada (não relacionada à linha de mastócitos) (MS-NHA) e LM. Nesses pacientes, o prognóstico é grave. Especialmente em pacientes com LM, em quemastócitos podem ser encontrados frequentemente no sangue periférico, a doença tem um prognóstico desfavorável com curta sobrevida, apesar da terapia intensiva. Nos últimos anos, no entanto, o advento de novos conceitos de tratamento (incluindo inibidores da tirosina quinase do KIT e transplante de células-progenitoras hematopoiéticas = TPH) levou a uma melhoria considerável no prognóstico e na sobrevida de pacientes com MS avançada (MSA, MS-NHA e LM). Na maioria dos pacientes com LM e muitos com MSA, as lesões cutâneas estão ausentes. Além disso, em vários desses casos, o KIT D816V não é detectável.
Em pacientes com MS-NHA, tanto a componente de MS quanto a componente de AHN da doença devem ser classificadas. Nesses casos, a porção de MS da doença pode ser uma MSA ou MSI, dependendo das apresentações clínicas. O AHN é frequentemente uma neoplasia mieloide, como leucemia mieloide, síndrome mielodisplásica (SMD), neoplasia mieloproliferativa (NMP) ou um distúrbio de sobreposição SMD/NMP. O tipo mais prevalente de AHN é a leucemia mielomonocítica crônica (LMML). Em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA), o prognóstico é grave, embora a remissão completa possa ser alcançada com poliquimioterapia e/ou TPH, se essas terapias puderem ser oferecidas. Em alguns desses casos pode alcançar-se a sobrevida a longo prazo.
Tumores de mastócitos extra-cutâneos localizados (mastocitoma, sarcoma de mastócitos) são muito raros. O curso clínico natural e o prognóstico dos mastocitomas extracutâneos são bons. No entanto, com base em sua raridade, esta forma de doença de mastócitos foi eliminada na atualização de 2016 da classificação da OMS. A maioria dos casos relatados está localizada nos pulmões. A doença é benigna, sem impacto clínico conhecido. Em contraste, o sarcoma de mastócitos, também um tumor extremamente raro, transforma-se frequentemente em LM e tem um prognóstico muito desfavorável (semelhante ao LM). Apenas alguns pacientes alcançam uma remissão durável, apesar da radioterapia e quimioterapia, e a sobrevida a longo prazo foi relatada apenas em muito poucos casos.
Um aspecto importante na heterogeneidade da doença mastocitose são os sintomas mediadores clinicamente relevantes que exigem tratamento sintomático (SY). Esse grupo de pacientes (variantes de CM ou MS) é rotulado com o apêndice ‘SY’ no diagnóstico. Sintomas relevantes podem ocorrer em qualquer (sub)variante de CM (CMSY) e MS (SMSY) e podem representar um grande problema clínico. Os sintomas induzidos por mediadores variam de leves e toleráveis a episódios graves e repetidos de hipotensão e choque anafilático (veja abaixo).
No entanto, também é importante observar que em muitos pacientes com CM ou MS, nenhum sintoma relacionado a mediadores é registrado, mesmo quando acompanhados por um período mais longo. Este é um ponto importante, pois, mesmo nestes pacientes assintomáticos, são geralmente recomendadas terapias profiláticas anti-mediadores , pois mesmo após um longo intervalo sem sintomas, podem ocorrer sintomas importantes e até potencialmente fatais induzidos por mediadores em casos não tratados. Esses eventos potencialmente fatais podem, em parte, ser prevenidos ou, pelo menos, mitigados pelo uso de medicamentos profiláticos direcionados aos mediadores.
Em cada caso, o médico realizará primeiro um exame físico cuidadoso, incluindo uma inspeção detalhada da superfície da pele. O diagnóstico de mastocitose é baseado em um exame histológico do órgão afetado, bem como em testes laboratoriais adicionais e outras investigações que frequentemente são realizadas antes de uma biópsia (testes pré-invasivos). Esses testes pré-invasivos podem ajudar o médico a prever a probabilidade de MS, especialmente quando nenhuma lesão cutânea é detectável. Esses exames iniciais pré-invasivos incluem parâmetros laboratoriais de rotina, como química sanguínea, contagens de sangue e níveis basais de triptase sérica. Um nível basal de triptase substancialmente aumentado é sempre uma indicação para mais investigações e um estadiamento completo, e em muitos casos, um MS será realmente diagnosticado. No entanto, um nível basal elevado de triptase não é específico para MS, mas também é encontrado em pacientes com outras neoplasias mieloides e também em indivíduos com cópias extras do gene da triptase alfa, também conhecido como triptassemia alfa hereditária (HAT=HT). Essa variação genética está associada a uma prevalência aumentada de (e predisposição para) reações severas de hipersensibilidade em pacientes que sofrem de uma doença alérgica ou outras condições reativas e também é frequentemente documentada em pacientes com MS (15-20%). O teste HAT é um teste relativamente simples (PCR), mas atualmente é oferecido apenas em muito poucos centros especializados em todo o mundo. No entanto, presumimos que o teste HAT estará em breve disponível em mais centros especializados.
Nos últimos anos, foram desenvolvidas tecnologias altamente sensíveis (baseadas em PCR) para a detecção de KIT D816V em leucócitos do sangue periférico. Esses testes já são usados rotineiramente para examinar leucócitos sanguíneos em pacientes com suspeita de MS em centros especializados. Quando esse exame de mutação mostra um resultado positivo num paciente adulto, uma análise da medula óssea é recomendada. Além disso, um estudo da medula óssea é recomendado para pacientes (adultos) com suspeita de MS e anomalias relevantes (e persistentes) na contagem de sangue que não têm explicação e/ou quando o nível basal de triptase sérica está claramente (e persistentemente) elevado (acima de 30 ng/ml) e não é explicado por outra patologia ou variação genética (incluindo HAT) ou ativação de mastócitos.
Uma biópsia da pele é recomendada em todos os adultos com suspeita de mastocitose e infiltrações cutâneas típicas: máculas ou lesões maculopapulares que ficam vermelhas e às vezes inchadas ao serem irritadas mecanicamente (o chamado sinal de Darier). Em crianças com lesões cutâneas muito típicas, o médico pode não realizar uma biópsia da pele. No entanto, em adultos, uma biópsia da pele deve sempre ser realizada. Além disso, uma biópsia da medula óssea e uma investigação minuciosa das células da medula óssea são sempre recomendadas em adultos com lesões cutâneas típicas. Em contraste, em crianças, uma biópsia da medula óssea geralmente não é necessária, uma vez que a maioria dos pacientes tem um nível normal de triptase sérica e a probabilidade de MS é muito baixa.
A histologia da pele e/ou da medula óssea pode mostrar infiltrações típicas de mastócitos (critérios diagnósticos) levando ao diagnóstico de mastocitose (sistêmica ou cutânea). Além disso, a histologia pode revelar informações diagnósticas sobre o subtipo da doença. No aspirado da medula óssea, podem ser obtidas informações adicionais sobre a morfologia dos mastócitos (neoplásicos), o seu imunofenótipo e a presença da mutação KIT D816V. Além disso, uma investigação da medula óssea pode revelar ou excluir a presença de uma neoplasia hematológica associada (não pertencente à linha de mastócitos) (AHN).
Um determinado número de critérios diagnósticos deve ser cumprido para chegar ao diagnóstico de MS. A classificação da OMS distingue entre critérios principais e secundários para diagnosticar MS com certeza (critérios MS). Esses critérios incluem a histologia da medula óssea ou de outro órgão extracutâneo (critério MS principal), morfologia anormal (em forma de fuso e hipogranulada) dos mastócitos (critério MS secundário), expressão de CD2 e/ou CD25 em mastócitos da medula óssea (critério SM secundário), presença de uma mutação ativadora de KIT no codão816 na medula óssea ou em outro órgão extracutâneo (critério MSsecundário) e nível elevado de triptase sérica >20 ng/ml (critério SM secundário: este critério não é válido se o paciente estiver sofrendo de outra neoplasia mieloide). Se pelo menos um critério principal de MS e um critério secundário ou pelo menos três critérios secundários forem atendidos, o diagnóstico de MS pode ser estabelecido. Esses critérios representam o padrão global desde 2001. Além disso, existem critérios relacionados à doença que definem o estado de smoldering ou latente (Achados B) e lesão orgânica induzidos por MS em pacientes com MSavançada (Achados C).
Definição dos Achados B em pacientes com SM:
Os Achados B são indicativos de uma grande carga de mastócitos neoplásicos e de envolvimento multissistêmico do processo neoplásico (envolvimento de linhagens celulares hematopoiéticas adicionais, não apenas mastócitos). Os Achados B incluem i) um alto grau de infiltração de mastócitos na biópsia da medula óssea (>30% por histologia e imuno-histoquímica) e (adicionalmente) um nível elevado de triptase sérica (>200 ng/ml), ii) uma medula óssea hipercelular com sinais de mieloproliferação, displasia das células da medula óssea e iii) organomegalia (linfadenopatia ou esplenomegalia). Importante, os Achados B não estão associados a danos orgânicos por definição. Em vez disso, os Achados B são indicativos de um estado de smoldering e de um curso clínico incerto. Quando 2 ou 3 Achados B são documentados, o diagnóstico de SM smoldering (SSM) é estabelecido. Em um subconjunto de pacientes, o SSM progride para uma forma avançada ou SM, como ASM ou MCL. No entanto, no geral, o prognóstico em pacientes com SSM é favorável, uma vez que a maioria dos pacientes tem um curso de doença estável.
Definição dos Achados C em pacientes com SM:
Os Achados C estão sempre associados à presença de uma forma avançada de SM e geralmente também indicam a necessidade de administrar terapias intensivas citorreductivas ou direcionadas para controlar o processo de doença relacionado ao SM. Os Achados C são, portanto, indicativos de lesão de órgão clinicamente relevante que é causado por uma infiltração local de mastócitos neoplásicos que substitui o órgão normal. A lesão de orgão pode ser irreversível. Os Achados C só são detectáveis em formas avançadas de SM (ASM, ASM-AHN, MCL) por definição. Qualquer sistema orgânico pode estar envolvido. Os Achados C incluem, entre outros, uma produção e número reduzidos de células sanguíneas (devido à perda da função da medula óssea), resultando em anemia (com fraqueza e dispneia), leucopenia (com infecções neutropênicas e febre) e/ou trombocitopenia (diminuição das contagens de plaquetas sanguíneas com ou sem sangramentos), perda de peso (outra explicação não encontrada), uma produção e/ou perda reduzida de albumina (hipoalbuminemia), danos hepáticos com ascite e aumento das enzimas hepáticas (especialmente fosfatase alcalina), má absorção (dano clinicamente relevante do trato gastrointestinal e sua capacidade de digerir e absorver nutrientes) ou grandes lesões ósseas semelhantes a osteólises (causadas por uma infiltração de mastócitos) com fraturas patológicas (fraturas ocorrendo após lesões mínimas ou espontaneamente). É importante que a etiologia dos Achados C seja investigada detalhadamente e que os médicos e patologistas se certifiquem de que os sintomas clínicos derivam diretamente (principalmente) da infiltração patológica de mastócitos e não de outra causa ou comorbidade. Portanto, é importante que o médico solicite um relatório patológico com evidência histológica e imuno-histoquímica de uma grande infiltração de mastócitos local antes de rotular a sintomatologia como Achado C e estabelecer o diagnóstico de MS avançada. Em pacientes com MS avançada, um ou mais Achados C podem ser registrados. É importante saber que um único Achado C é suficiente para estabelecer o diagnóstico de MS avançada.
Achados B = Borderline Benigno
Achados C = Considerar Citoredução ou Quimioterapia (ou Drogas Direcionadas ou Transplante de Células-Progenitoras Hematopoiéticas)
Os sintomas causados por mediadores de células mastocitárias não devem ser considerados como Achados B nem como Achados C.
A leucemia de células mastocitárias (LCM) geralmente é acompanhada por Achados B e C e tem um prognóstico ruim. Os critérios diagnósticos da LCM incluem critérios de SM e a presença de ≥20% de células mastocitárias no esfregaço de medula óssea (independente do grau de infiltração das células mastocitárias na histologia da medula óssea). Células mastocitárias circulantes podem ou não ser detectadas. Em pacientes nos quais as células mastocitárias representam ≥10% dos leucócitos periféricos no sangue, o diagnóstico de LCM clássica é apropriado. Por outro lado, em pacientes com <10% de células mastocitárias circulantes, é diagnosticada a variante aleucémica da LCM. Na maioria dos pacientes com LCM, os Achados C são detectáveis. Se não for o caso, o diagnóstico é LCM crônica. Assim, a LCM pode ser dividida em:
- LCM Clássica Crônica
- LCM Clássica Aguda
- LCM Aleucêmica Crônica
- LCM Aleucémica Aguda
Finalmente, a LCM pode desenvolver-se a partir de outra forma de mastocitose, como ASM, ASM-AHN ou sarcoma de células mastocitárias (progressão secundária). Nestes pacientes, é apropriado o diagnóstico de LCM secundária. Nos casos restantes, é diagnosticada uma forma primária de LCM.
Os sintomas da mastocitose podem ocorrer devido a mediadores biologicamente ativos que são liberados das células mastocitárias (= sintomas relacionados a mediadores = SY) ou devido a uma infiltração local maligna e expansão de células mastocitárias neoplásicas em vários sistemas orgânicos (geralmente levando a Achados C = dano aos órgãos). As células mastocitárias produzem e liberam um grande número de mediadores biologicamente ativos, incluindo mediadores vasoativos, substâncias coagulativas e moléculas imunorregulatórias, como histamina, heparina, tripsinas, prostaglandinas, citocinas ou quimiocinas. Esses mediadores podem causar uma série de sintomas mais ou menos específicos, incluindo dor de cabeça, fadiga, dor óssea, náusea, prurido (comichão), urticária, vermelhidão, diarreia, desconforto e cólicas abdominais, doença ulcerativa do estômago, hipotensão e até reações anafilactóides graves com choque. Esses sintomas podem ocorrer em qualquer variante de mastocitose e a qualquer momento durante o curso da doença. Normalmente, a ativação das células mastocitárias e os sintomas relacionados são iniciados por certos gatilhos (de ativação das células mastocitárias). Vários tipos diferentes de gatilhos são conhecidos por provocar a ativação das células mastocitárias em pacientes com CM e SM. Um tipo importante de condições subjacentes são reações alérgicas e de hipersensibilidade IgE-dependentes (ou IgE-independentes), outros processos de doenças reativas e condições predisponentes (genéticas), como a alfa-tripsinemia hereditária (HAT). Portanto, as apresentações clínicas e a sintomatologia são altamente variáveis em pacientes com CM e SM. Em alguns pacientes, os sintomas são muito leves, enquanto em outros, os sintomas são graves e requerem terapia contínua com medicamentos anti-mediadores (esses pacientes são então rotulados como CMSY ou SMSY) e, às vezes, até mesmo terapia imediata, especialmente em caso de anafilaxia grave. Pacientes com CM e SM têm um risco particularmente alto de desenvolver reações anafiláticas graves quando sofrem de múltiplas alergias IgE-dependentes (concomitantes), e o risco pode aumentar ainda mais quando esses pacientes também são portadores de HAT. Nesses pacientes, as reações anafiláticas podem ser fatais e, em muitos casos, um chamado síndrome de ativação de células mastocitárias (MCAS) é diagnosticado (veja abaixo).
Um choque anafilático resulta de uma liberação súbita e maciça de mediadores vasoativos e inflamatórios das células mastocitárias. Em crianças pequenas, a ausência de resposta e a flacidez podem ser os únicos sinais de um episódio anafilático. Crianças mais velhas e adultos podem sentir tontura ou ficar inconscientes devido à queda na pressão arterial. Outros sinais são variáveis e podem incluir dor de cabeça, prurido (comichão), espirros, dispneia (falta de ar), náusea, taquicardia, inchaço da língua e dos lábios, vermelhidão e dor abdominal. Gatilhos que levam à anafilaxia podem ser conhecidos ou reconhecidos imediatamente, mas também podem permanecer desconhecidos ou ser difíceis de identificar. Em caso de suspeita de anafilaxia grave, deve-se fornecer ajuda imediata e organizar uma equipe de emergência profissional o mais rápido possível. Também é recomendado que os pacientes e/ou pais (especialmente em caso de alergia conhecida ao veneno de abelha ou vespa) se familiarizem com o uso de injetores de epinefrina e mantenham esses injetores acessíveis o tempo todo. Assim que o paciente for admitido no hospital, medidas de emergência deverão serão iniciadas – e, entre outros exames laboratoriais, o nível de triptase sérica deve ser determinado.
O sistema esquelético, especialmente os ossos, é frequentemente afetado em pacientes com SM e pode apresentar uma série de anomalias relacionadas à doença. As patologias mais frequentemente registradas são osteoesclerose, osteopenia e osteoporose. Embora a etiologia não seja totalmente clara, os especialistas acreditam que vários mediadores diferentes liberados das células mastocitárias podem contribuir para a perda óssea observada em pacientes com SM. Em pacientes com SM avançada, podem ser detectadas lesões focais. Em casos raros, grandes osteólises com ou sem fraturas patológicas são observadas. A osteoporose é diagnosticada com mais frequência em ISM e SSM do que em pacientes com SM avançada. Quando a osteoporose é grave, esses pacientes também podem desenvolver fraturas patológicas (fratura do osso após um trauma mínimo ou sem trauma), especialmente quando não é administrada uma terapia adequada ou é iniciada tardiamente. Fatores de risco adicionais para o desenvolvimento de osteoporose grave são a inatividade física, a deficiência de vitamina D e a terapia prolongada com glucocorticoides. Embora pacientes do sexo feminino possam ter um risco ligeiramente maior, a osteoporose grave pode se desenvolver tanto em pacientes do sexo feminino quanto masculino com SM. Portanto, medições repetidas da densidade mineral óssea (osteodensitometria, T-score) são recomendadas para todos os pacientes com SM e também para aqueles com CM duradoura em adultos.
MCAS é uma reação severa e recorrente do nosso corpo a certos gatilhos que levam à liberação maciça de mediadores derivados de células mastocitárias. Normalmente, pacientes com MCAS apresentam sintomas de anafilaxia envolvendo dois ou mais sistemas orgânicos. Em quase todos os casos, hipotensão severa e choque anafilático são registrados. Em contraste com o diagnóstico de ´anafilaxia´, o diagnóstico de MCAS deve ser baseado na confirmação sólida de que as células mastocitárias estão essencialmente envolvidas na reação de hipersensibilidade. Portanto, geralmente realizam-se medições de triptase sérica nestes pacientes. De fato, a indicação mais específica de um evento relacionado com células mastocitárias é a demonstração de um aumento substancial no nível de triptase sérica em relação ao valor basal do indivíduo. O limiar diagnóstico que foi proposto pelo grupo de consenso (e foi validado com sucesso) é um aumento para mais de 120% + 2 ng/ml de triptase em comparação com o intervalo sem sintomas (valor basal da tripsina). Esse valor basal deve ser obtido após (pelo menos um dia após) a resolução de todos os sintomas. Finalmente, o diagnóstico de MCAS é baseado na observação de que o paciente se beneficia e se recupera após terapias específicas (medicamentos direcionados contra mediadores de células mastocitárias ou estabilizadores de células mastocitárias). O diagnóstico de MCAS pode ser estabelecido quando todos os três critérios de MCAS são cumpridos: i) sinais clínicos de uma reação sistémica severa dependente de células mastocitárias, geralmente na forma de anafilaxia, ii) aumento de triptasena sérica de acordo com a equação de 20%+2 e iii) resposta a terapias específicas.
MCAS pode ser dividido em 3 categorias (variantes) com base na etiologia subjacente. Uma forma primária de MCAS é quase exclusivamente diagnosticada em pacientes com CM ou SM. As células mastocitárias desses pacientes são sempre células monoclonais e geralmente mutadas em KIT (portanto também: MCAS monoclonal ou clonal = MMAS). Em pacientes raros com MCAS, células mastocitárias clonal KIT D816V+ são encontradas, mas os critérios para CM e SM não são cumpridos. Ainda assim, esses pacientes também são classificados como sofrendo de MCAS primário/clonal – e vários desses pacientes desenvolvem CM ou SM evidente no acompanhamento. Em outros pacientes com MCAS, uma alergia dependente de IgE ou independente de IgE ou outro processo reativo subjacente (que leva à ativação de células mastocitárias) pode ser detectado. Esta forma de MCAS é chamada de MCAS secundária (ou reativa). Pacientes com CM ou SM também podem desenvolver uma forma mista de MCAS (MCAS primária mais MCAS secundária). Esses pacientes costumam sofrer de episódios severos ou até mesmo ameaçadores à vida de anafilaxia, especialmente quando também são portadores de uma chamada alfa trypatasemia hereditária (HAT). Quando não são encontradas células mastocitárias clonais (sem CM ou SM), alergia dependente de IgE e nenhum outro distúrbio ou condição reativa subjacente, o diagnóstico de MCAS idiopática é apropriado.
Há várias maneiras e estratégias para tratar a mastocitose. A forma de tratamento e os medicamentos recomendados dependem do tipo de mastocitose, da presença de doenças adicionais (comorbidades) e da resposta à terapia em pacientes individuais.
Uma estratégia terapêutica muito importante (talvez a mais importante) é a profilaxia, que deve ser realizada em todos os pacientes. Em princípio, duas estratégias profiláticas são seguidas:
1. Evitação profilática de todos os gatilhos conhecidos ou suspeitos de sintomas graves relacionados aos mediadores e reações anafiláticas. Os pacientes geralmente conseguem aprender quais fatores e condições (substâncias, medicamentos, alérgenos, alimentos, estresse, certas temperaturas, vibração, álcool, toxinas, veneno, outros) podem ou podem provocar tais reações e, em seguida, tentam evitar a exposição o máximo possível. Além disso, há alguns gatilhos clássicos de anafilaxia em pacientes com mastocitose que devem ser evitados o tempo todo (exemplos: veneno de abelha ou vespa ou aspirina). Finalmente, pacientes com mastocitose frequentemente são aconselhados a evitar alimentos ricos em histamina e bebidas ricas em histamina.
2. Terapia profilática com medicamentos que bloqueiam receptores de histamina (HR). Em particular, pacientes com mastocitose são sempre aconselhados a tomar tanto bloqueadores de HR1 quanto bloqueadores de HR2 de forma contínua. Embora essa profilaxia básica possa não impedir totalmente os sintomas graves relacionados aos mediadores, o bloqueio de HR1/HR2 pode mitigar a intensidade das reações a um grau e, assim, ajudar o paciente a sobreviver a eventos anafiláticos críticos. Além disso, a terapia vitalícia com bloqueadores de HR pode prevenir o aparecimento de certas doenças dependentes de histamina, como a úlcera gástrica. Outra terapia profilática importante é a suplementação com vitamina D para evitar patologias relacionadas à deficiência de vitamina D, como a osteoporose. Especialmente em pacientes com alto risco de osteoporose (por exemplo, em casos com osteopenia, terapia com corticosteroides ou pacientes imobilizados), a terapia profilática com vitamina D é recomendada.
Dois aspectos importantes são a anestesia e alergias não reconhecidas (desconhecidas). No caso de uma alergia conhecida (identificada), o alérgeno (fonte do alérgeno) deve ser estritamente evitado. Perante uma cirurgia, os médicos envolvidos (cirurgiões, anestesiologistas) devem ser informados sobre a presença de mastocitose e sobre a presença de alergias concomitantes. Com base nessa informação, os procedimentos perioperatório podem ser ajustados para a situação individual de cada caso. Alguns centros recomendam testes intradérmicos pré-operatórios (testes de provocação) em pacientes com mastocitose para saber se e como o paciente reagiria. Em cada paciente com mastocitose, o manejo pré-operatório deve incluir a administração de medicamentos bloqueadores de HR1 e HR2 e, às vezes, também corticosteroides (em pacientes de alto risco, por exemplo, em casos com alergias dependentes de IgE conhecidas, MCAS em seu histórico, eventos anteriores durante a cirurgia). Mais informações sobre anestesia em pacientes com mastocitose estão disponíveis no link de referência ("literatura") nesta página inicial e no PubMed (= banco de dados médico científico principal): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi.
Em pacientes sintomáticos com CM ou SM, o médico também recomenda o uso contínuo de bloqueadores HR1 e HR2 para controlar a atividade da doença. Antagonistas de HR1 são medicamentos usados para tratar instabilidade vascular (hipotensão), prurido (comichão), urticária e rubor. Medicamentos que visam HR1 também podem proporcionar algum alívio dos sintomas gastrointestinais. Anti-histamínicos HR2 são medicamentos que podem contrabalançar sintomas gastrointestinais associados à mastocitose, incluindo refluxo com indigestão, cãibras, diarreia e doenças ulcerativas. Além dos medicamentos direcionados a HR, uma série de outros medicamentos também são usados em pacientes com mastocitose para amenizar os sintomas relacionados aos mediadores. Esses medicamentos incluem os chamados estabilizadores de mastócitos (como o cromoglicato de sódio), glucocorticosteroides que também atuam como estabilizadores de mastócitos e ketotifeno, que também atua como bloqueador de HR1. Esses medicamentos são frequentemente usados quando os bloqueadores convencionais de HR não conseguem controlar a atividade da doença.
Outro medicamento anti-mediador é a epinefrina, que ajuda durante as reações anafiláticas mais graves com hipotensão e choque. Este medicamento precisa ser aplicado em casos graves de anafilaxia com hipotensão e choque o mais rápido possível. Todos os pacientes com mastocitose devem ser portadores medicamentos de emergência com eles, incluindo pelo menos dois auto-injetores de epinefrina; e os pacientes e familiares devem ser treinados para usar e aplicar o dispositivo em situações de emergência.
Em cada caso, o tratamento dos sintomas relacionados aos mediadores precisa ser individualizado por um médico, que fará isso de acordo com os sintomas relatados pelos pacientes e a resposta à terapia inicial. Em geral, o tratamento visa controlar os sintomas com anti-histamínicos HR1 e HR2 sozinhos, sem outros medicamentos. No entanto, se necessário, o médico prescreverá medicamentos adicionais, como um corticosteroide, um inibidor da bomba de prótons ou outros, para manter a atividade da doença sob controle. A terapia básica em SM também inclui terapia profilática e específica para osteopenia e osteoporose, ambas observadas em pacientes do sexo feminino e masculino. Medidas profiláticas incluem suplementação com vitamina D, exercícios (para evitar imobilização) e a busca por terapias poupadoras de corticosteroides, se possível. Quando o T-score (parâmetro relacionado à densidade óssea) está abaixo de -2 e, portanto, indicativo de uma osteoporose iminente, deve-se iniciar uma terapia intervencionista com bisfosfonato para evitar a osteoporose manifesta. O mesmo é válido para pacientes com osteoporose manifesta. Quando a terapia com bisfosfonatos falha, inibidores de RANKL podem ser prescritos na tentativa de interromper o processo de osteoporose.
Terapias citoredutoras e medicamentos direcionados: Uma série de diferentes medicamentos citoreduores e direcionados pode ser aplicada para combater o aumento e a expansão de células neoplásicas em pacientes com SM avançada, incluindo SM agressiva (ASM) e leucemia de mastócitos (MCL). Esses medicamentos incluem, entre outros, interferon-alfa (IFN-A), cladribina (2CdA), arabinosídeo de citosina (ARA-C), hidroxiureia e medicamentos direcionados contra KIT D816V, o principal motor da evolução da doença na SM. Esses medicamentos direcionados contra KIT podem exercer uma atividade anti-neoplásica notável e, às vezes, até mesmo duradoura em pacientes com ASM ou MCL. O midostaurin (PKC412) foi o primeiro inibidor de tirosina quinase (TKI) direcionado ao KIT a receber aprovação (pela FDA e EMA) para o tratamento de pacientes com SM avançada, incluindo ASM e MCL (no ano de 2017). O midostaurin é capaz de suprimir o crescimento de mastócitos neoplásicos KIT D816V+ e também é capaz de contrabalançar a sua ativação (e a liberação de histamina mediada por IgE) em mastócitos normais e neoplásicos. De acordo com essa noção, muitos pacientes respondem bastante bem a esse medicamento. No entanto, apenas alguns pacientes alcançam remissões completas e o número de pacientes com SM avançada que recaem sob tratamento com midostaurin é relativamente alto. Nos últimos anos, uma série de medicamentos adicionais direcionados ao KIT foram desenvolvidos. Vários desses medicamentos demonstraram um efeito particularmente forte sobre KIT D816V. Um desses medicamentos é o avapritinibe, um inibidor de KIT que está atualmente sendo testado em ensaios clínicos – e será em breve aprovado para o tratamento de SM avançada nos EUA e na UE.
Em pacientes com SM avançada que progride rapidamente, incluindo MCL ou pacientes com leucemia agressiva associada, pode ser necessária poliquimioterapia com ou sem subsequente transplante de células-tronco hematopoiéticas (SCT). Todos esses tratamentos, incluindo terapias com medicamentos direcionados ao KIT (TKI) e quimioterapia (+/- SCT), devem ser aplicados apenas por especialistas em hematologia/oncologia e que tenham experiência na área de neoplasias de mastócitos ou mantenham contato próximo com um Centro de Excelência experiente (do ECNM ou da American Initiative on Mast Cell Disorders = AIM) que possa apoiar e orientar o médico na elaboração de planos de tratamento.
Um aspecto importante é que, apesar do aumento do conhecimento sobre a doença e da disponibilidade de novas opções de tratamento, a SM avançada ainda é uma neoplasia incurável na maioria dos casos. Portanto, os potenciais benefícios das terapias intensivas devem ser ponderados contra o risco de efeitos colaterais e a qualidade de vida de cada paciente individual. Outro ponto importante é que algumas das terapias intensivas introduzem um evento mutagênico e, portanto, podem contribuir para a progressão da doença no futuro. Portanto, esses tratamentos não devem ser oferecidos a pacientes com SM indolente (ISM) ou SM smoldering (SSM).
Em alguns pacientes com SM avançada, oscorticosteroides são recomendados, por exemplo, em pacientes mais velhos com ASM que têm lesão hepática com ascite, mas sem outros achados C visíveis. Normalmente, no entanto, os corticosteroides são aplicados juntamente com interferon-alfa (IFN-A) ou outros medicamentos anti-neoplásicos. Tanto os corticosteroides quanto o IFN-A são considerados substâncias endógenas (produzidas pelo nosso corpo) e, portanto, são considerados menos tóxicos e não mutagênicos quando comparados aos agentes citoredutivos convencionais. No entanto, é importante observar que os corticosteroides atuam como medicamentos imunossupressores.
Opções adicionais de tratamento em pacientes com mastocitose: Estas incluem a excisão cirúrgica de mastocitomas, cirurgia do baço = esplenectomia (ou seja, remoção do baço) em caso de um órgão massivamentemente aumentado com citopenia severa consequente (falta de células sanguíneas) ou terapia PUVA (Psoraleno mais luz Ultravioleta A) para mitigar/controlar a pele massivamentemente infiltrada e os sintomas cutâneos relacionados. Normalmente, ciclos repetitivos de PUVA são necessários para controlar problemas de pele e as respostas ao tratamento são transitórias na maioria dos pacientes. Em crianças, a PUVA não é recomendada com base na ameaça potencial (risco de neoplasias secundárias).
Embora o risco geral de contrair o vírus SARS-CoV-2 aparentemente não esteja aumentado em pacientes com mastocitose, certas condições podem aumentar o risco de pacientes infectados desenvolverem uma pneumonia severa. Esses fatores incluem comorbidades específicas que afetam o sistema cardiovascular ou broncopulmonar, quimioterapia e medicamentos imunossupressores. Portanto, tais terapias devem ser cuidadosamente avaliadas caso a caso durante uma infecção por COVID-19. Em contraste, outros tratamentos, como medicamentos anti-mediadores, imunoterapia com veneno ou vitamina D, devem ser continuados. De modo geral, pacientes com mastocitose devem seguir as diretrizes gerais e locais durante a pandemia de COVID-19. Isso também se aplica à vacinação contra o SARS-CoV-2. Em geral, todos os pacientes com mastocitose devem ser vacinados, reconhecendo o risco individual, especialmente quando os pacientes sofrem sintomas graves relacionados a mediadores e/ou uma doença alérgica concomitante é conhecida. Até agora, as vacinas aprovadas pelas autoridades de saúde parecem ser bastante seguras. No entanto, reações anafiláticas graves foram relatadas em pacientes individuais. Portanto, pacientes de alto risco para anafilaxia devem ser vacinados apenas sob condições controladas e com pré-medicação, seguindo as diretrizes locais.