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I mastociti appartengono alla famiglia dei "globuli bianchi" (leucociti). Queste cellule originano da progenitori che sono prodotti principalmente nel nostro midollo osseo. I mastociti furono scoperti e descritti per la prima volta da Paul Ehrlich nel 1876. A differenza di altri leucociti, i mastociti (normali) non si trovano nel sangue periferico, ma sono localizzati nei tessuti di vari organi, come il polmone, la pelle o il tratto gastrointestinale, dove queste cellule risiedono per molti mesi o addirittura anni. Come la maggior parte dei globuli bianchi, i mastociti fanno parte del sistema immunitario che ci aiuta a difenderci dai batteri e da altri microbi. Come parte di un sistema di allarme, i mastociti possono rispondere molto rapidamente agli attacchi esterni di microbi rilasciando potenti molecole vasoattive e difensive nei tessuti in aree localizzate. Questi mediatori vengono rilasciati dai mastociti anche durante le reazioni allergiche. In relazione alle patologie sottostanti, al tipo di allergie e ad altri fattori, i sintomi risultanti possono essere lievi, moderati o gravi e talvolta possono determinare quadri clinici di anafilassi grave. Uno dei più importanti mediatori chimici dei mastociti è l'istamina, che può causare gonfiore dei tessuti (edema), prurito, e arrossamento della pelle, ma anche mal di testa, nausea, vertigini o diarrea. L'istamina può anche intensificare i problemi gastrointestinali e spesso è coinvolta nello sviluppo di malattie ulcerative, come l'ulcera gastrica. Infine, l'istamina è un mediatore "neuroattivo" e può influenzare la pressione arteriosa. Oltre all'istamina, i mastociti producono anche numerose altre sostanze chimiche, enzimi proteolitici e citochine.

La mastocitosi fu descritta per la prima volta da Nettleship e Tay come una" rara forma di orticaria" sul British Medical Journal nel 1869. Solo nel 1949, quando Ellis scoprì il coinvolgimento di organi interni nella mastocitosi durante una autopsia, fu descritta la mastocitosi sistemica. Circa dieci anni prima era stato creato il termine mastocitosi. Nel 1957 fu presentata una prima descrizione della leucemia mastocitaria. Negli ultimi decenni, la conoscenza degli scienziati sulla mastocitosi è aumentata notevolmente. Una prima classificazione della malattia è stata introdotta da Karl Lennert a metà degli anni '70 del secolo scorso. Nel 1991, una prima classificazione fu proposta da Dean Metcalfe. Tra il 1991 e il 2000 sono state scoperte una serie di anomalie cellulari, molecolari e biochimiche specifiche per la mastocitosi. In questi studi è emerso che i mastociti che si accumulano nei pazienti con mastocitosi sono sempre di natura monoclonale (= neoplastica). Nel 2000, la classificazione è stata perfezionata e aggiornata da un gruppo di esperti USA / UE (coordinatore: Peter Valent) introducendo i criteri specifici per la malattia. Nel 2001, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha adottato sia i criteri diagnostici che la classificazione come classificazione ufficiale della mastocitosi dell'OMS. Successivi studi di validazione hanno confermato il valore della classificazione OMS e da allora questa classificazione ed i relativi criteri sono considerati il ​​gold standard diagnostico. La classificazione dell'OMS della mastocitosi e i criteri sono stati ulteriormente validati e perfezionati nel 2008 e nel 2016. Nel 2012, il gruppo di consenso ha presentato una classificazione globale di tutte le patologie dei mastociti. Questa classificazione include l'iperplasia mastocitaria (un aumento reattivo di mastociti normali), la mastocitosi cutanea e sistemica, la leucemia mielomastocitica e le sindromi da attivazione dei mastociti. Questa classificazione e la classificazione dell'OMS della mastocitosi sono ancora oggi considerate valide e sono considerati come standard internazionali.

La mastocitosi è una malattia caratterizzata da un'espansione anormale e dall'accumulo di mastociti i) nella pelle, ii) negli organi interni o iii) sia nella pelle che negli organi interni. Di conseguenza, la mastocitosi viene diagnosticata sulla base del riscontro istologico di un aumento ed accumulo di mastociti (mastociti in eccesso) nei suddetti organi. Sia i bambini che gli adulti possono sviluppare la mastocitosi. In generale, la mastocitosi può essere suddivisa in mastocitosi cutanea (CM) e mastocitosi sistemica (SM). Nei pazienti con CM, l'accumulo di mastociti si trova solo o principalmente nella pelle. Per diagnosticare la CM, viene spesso eseguita una biopsia della pelle colpita. La forma puramente cutanea di mastocitosi viene solitamente diagnosticata nella (prima) infanzia. Al contrario, alla maggior parte dei pazienti in età adulta viene diagnosticata la SM. Poiché la maggior parte dei pazienti adulti con SM presenta lesioni cutanee tipiche, questi pazienti sono spesso considerati affetti da CM e spesso etichettati con la diagnosi errata di orticaria pigmentosa (UP). Poiché il midollo osseo è quasi sempre coinvolto in questi pazienti (ma non in quelli con CM pura), la diagnosi di SM viene solitamente stabilita in questi casi quando viene eseguita una biopsia del midollo osseo. Pertanto, è importante raccomandare l’esecuzione di una biopsia del midollo osseo in tutti i pazienti adulti con mastocitosi. Nei rari pazienti senza lesioni cutanee, potrebbe essere necessario del tempo prima che i medici considerino l'SM come una potenziale diagnosi e quindi potrebbe essere necessario più tempo prima che venga stabilita la diagnosi finale di SM. Ancora una volta, è importante che il medico raccomandi un'indagine sul midollo osseo in questi casi. Sia la CM che la SM sono considerati disturbi neoplastici delle cellule staminali e progenitrici della linea mastocitaria. A differenza dell'iperplasia reattiva dei mastociti (aumento del numero di mastociti nelle malattie infiammatorie, nelle infezioni, nelle reazioni tossiche o nei tumori), i mastociti in CM e in SM sono di natura monoclonale, il che significa che tutte queste cellule sono inizialmente derivate da un’ anormale (mutata) cellula staminale. La natura monoclonale della malattia porta ad una incontrollata differenziazione, sopravvivenza e accumulo anormale dei mastociti in uno o più organi.

La natura monoclonale dei mastociti nella mastocitosi è documentata dimostrando la presenza di una mutazione puntiforme nel proto-oncogene KIT. Nella stragrande maggioranza dei pazienti con SM, le cellule neoplastiche mostrano la mutazione somatica KIT D816V (Asp-816-Val). In questi pazienti, la mutazione viene rilevata nel midollo osseo e nella pelle lesionata (lesioni da orticaria pigmentosa). In molti pazienti con SM, la mutazione KIT D816V può essere rilevata anche nei leucociti del sangue circolante quando viene eseguito un test PCR altamente sensibile. Nella maggior parte dei pazienti pediatrici con CM o SM, i mastociti sono portatori delle mutazioni KIT. Tuttavia, a differenza dell'SM degli adulti, nei bambini con CM o SM è possibile rilevare mutazioni KIT differenti dalla D816V. La mutazione di KIT D816V viene rilevata solo in un piccolo numero di casi nei bambini. Il decorso naturale della mastocitosi è variabile a seconda dell'età, degli organi coinvolti, del sottotipo di malattia, di altri disturbi coesistenti (come allergie o altri disturbi ematologici clonali) e della risposta alla terapia iniziale. La maggior parte dei pazienti con CM e SM indolente (ISM) ha un'aspettativa di vita normale. Nella mastocitosi pediatrica (CM nella maggior parte dei casi), la malattia spesso (ma non sempre) si risolve durante, poco prima o subito dopo la pubertà.

La mastocitosi è una malattia non contagiosa dei mastociti e delle loro cellule progenitrici. Nella stragrande maggioranza dei casi, nessun altro membro della famiglia è affetto o svilupperà la mastocitosi durante la vita. La mastocitosi familiare è una malattia estremamente rara con una frequenza stimata inferiore a 1: 100 tra tutti i pazienti con mastocitosi. Inoltre, una serie di pattern genetici può essere associata ad un rischio leggermente maggiore di sviluppare CM o SM. Una di queste varianti genetiche è la alfa triptasemia ereditaria (HAT = HαT). Questa condizione è definita da livelli sierici di triptasi basale elevati e da un numero maggiore di copie del gene che codifica per l'alfa triptasi (TPSAB1). L'HAT si trova in circa il 5% della popolazione generale nel mondo occidentale (UE / USA) e in circa il 15-20% di tutti i pazienti con SM.

L'OMS definisce le seguenti varianti di mastocitosi (aggiornamento del 2016):

- Mastocitosi cutanea (CM)

- Mastocitosi sistemica indolente (ISM)

- Mastocitosi del midollo osseo (BMM)

- Mastocitosi sistemica smoldering (SSM)

- SM con neoplasia ematologica associata (SM-AHN)

- Mastocitosi sistemica aggressiva (ASM)

- Leucemia mastocitaria (MCL)

- Sarcoma mastocitario (MCS)

La mastocitosi cutanea di solito si sviluppa nella prima infanzia, mentre nell'età adulta, a quasi tutti i pazienti viene diagnosticata una forma sistemica di mastocitosi (SM). La maggior parte dei pazienti adulti ha SM indolente (ISM) e nella maggior parte di questi casi si riscontra un coinvolgimento cutaneo. Tutte le altre varianti di SM (come SSM, SM-AHN, ASM o MCL) vengono diagnosticate raramente. I pazienti con ISM, mastocitosi del midollo osseo (BMM), una rara variante provvisoria di ISM, e CM dell’adulto (come la CM del bambino) hanno una prognosi eccellente per quanto riguarda la sopravvivenza. Tuttavia, a differenza della CM infantile, la CM negli adulti è una malattia persistente senza regressione spontanea. La CM negli adulti è una condizione rara, mentre quella infantile è la forma più frequente di mastocitosi. La maggior parte dei pazienti pediatrici con CM ha un decorso clinico benigno e spesso autolimitante. La malattia spesso regredisce spontaneamente prima, durante o subito dopo la pubertà. I bambini di solito non sviluppano varianti di malattia aggressive nel follow-up. Ci sono anche alcuni aspetti peculiari e presentazioni cliniche specifiche che riguardano le lesioni cutanee che possono svilupparsi nella mastocitosi pediatrica. Ad esempio, la formazione di vescicole o bolle sulle lesioni cutanee è visibile solo nella mastocitosi pediatrica, di solito nei primi 3 anni di vita. Quasi esclusivamente nei bambini si osserva anche una diffusa infiltrazione cutanea che porta alla diagnosi di Mastocitosi cutanea diffusa (DCM). Il DCM è una malattia rara e lo stesso vale per i mastocitomi della pelle, che sono tumori mastocitari benigni solidi. In generale, la prognosi della mastocitosi pediatrica è eccellente. Le seguenti varianti di CM sono state descritte dall'OMS:

- Mastocitosi Cutanea Maculopapulare (MPCM) = Orticaria Pigmentosa (UP)

• MPCM con pattern di infiltrazione polimorfica (spesso asimmetrica)
• MPCM con pattern di infiltrazione monomorfo di piccole dimensioni (solitamente simmetrico)

- Mastocitosi cutanea diffusa (DCM)

- Mastocitoma cutaneo (isolato o multiplo)

La CM pediatrica può avere vari tipi di decorso: i) regressione spontanea (osservata di frequente), ii) persistenza della CM nell'età adulta (rara) e iii) persistenza nell'età adulta con "transizione" alla SM (rara). L'evoluzione verso una malattia dei mastociti "di alto grado" (SM o MCL aggressiva) è estremamente rara. Al momento della diagnosi, il decorso clinico nella CM pediatrica è imprevedibile. Tuttavia, nella maggior parte dei casi con DCM e mastocitomi nella pelle, la malattia si risolve spontaneamente. Nei pazienti con MPCM infantile c'è anche una chiara tendenza alla completa regressione. Tuttavia, la regressione definitiva si osserva solo in un sottogruppo (stimato 60-80%) di questi pazienti. È difficile prevedere il decorso in questi pazienti. Tuttavia, dati recenti suggeriscono che l'aspetto morfologico delle lesioni cutanee abbia un valore prognostico: in particolare, le lesioni cutanee scompaiono in quasi tutti i pazienti con pattern di infiltrazione cutanea polimorfica (spesso asimmetrica), mentre nella maggior parte dei casi con lesioni cutanee monomorfe (che spesso mostrano una distribuzione simmetrica come negli adulti) le lesioni cutanee possono persistere fino all'età adulta. Il decorso clinico dell'MPCM pediatrica è indipendente da altri fattori, come età, sesso, mutazioni in KIT e livelli basali di triptasi sierica. Anche la dimostrazione del KIT D816V nella pelle lesionata non può predire il decorso clinico poiché anche in questi casi si osservano regressioni complete.

Anche il decorso clinico naturale della SM è variabile. La maggior parte dei pazienti sono adulti al momento della diagnosi e presentano varianti indolenti con una buona prognosi e un'aspettativa di vita normale o quasi normale. Le varianti SM avanzate vengono diagnosticate raramente. Queste varianti includono SM aggressiva (ASM), SM con una neoplasia ematologica associata (non della linea mastocitaria) (SM-AHN) e MCL. In questi pazienti la prognosi è severa. Soprattutto nei pazienti con MCL, dove i mastociti possono essere spesso trovati nel sangue periferico, la malattia ha una prognosi sfavorevole con breve sopravvivenza nonostante la terapia massimale. Negli ultimi anni, tuttavia, l'avvento di nuove e migliori opzioni di trattamento (inclusi gli inibitori della tirosin kinasi KIT ed il trapianto di cellule staminali = SCT) ha portato a un notevole miglioramento della prognosi e della sopravvivenza dei pazienti con SM avanzata (ASM, SM- AHN e MCL). Nella maggior parte dei pazienti con MCL e molti con ASM, le lesioni cutanee sono assenti. Inoltre, in molti di questi casi, il KIT D816V non è rilevabile. Nei pazienti con SM-AHN, devono essere classificate sia la componente SM che la componente AHN della malattia. In questi casi, la componente SM della malattia può essere un ASM o ISM a seconda delle presentazioni cliniche. L'AHN è spesso una neoplasia mieloide, come una leucemia mieloide, una sindrome mielodisplastica (MDS), una neoplasia mieloproliferativa (MPN) o un disturbo da sovrapposizione MDS / MPN. Il tipo più diffuso di AHN è la leucemia mielomonocitica cronica (CMML). Nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) la prognosi è grave sebbene la remissione completa possa essere ottenuta con la poli-chemioterapia e / o con l'SCT, se tali terapie possono essere effettuate. In alcuni di questi casi, è stata registrata una sopravvivenza a lungo termine. I mastocitomi extra-cutanei localizzati (mastocitoma, sarcoma dei mastociti) sono molto rari. Il decorso clinico naturale e la prognosi dei mastocitomi extracutanei sono buoni. Tuttavia, in ragione della sua rarità, questa forma di malattia dei mastociti è stata eliminata nell'aggiornamento 2016 della classificazione dell'OMS. La maggior parte dei casi segnalati è localizzata ai polmoni. La malattia è benigna senza un impatto clinico noto. Al contrario, il sarcoma dei mastociti, anch'esso un tumore estremamente raro, si trasforma spesso in MCL e ha una prognosi molto sfavorevole (simile alla MCL). Solo pochi pazienti raggiungono una remissione durevole nonostante la radioterapia e la chemioterapia e la sopravvivenza a lungo termine è stata segnalata solo in pochissimi casi.

Un aspetto importante nell'eterogeneità clinica della mastocitosi riguarda i sintomi mediatore-correlati clinicamente rilevanti che richiedono un trattamento sintomatico (SY). Questo gruppo di pazienti (con CM o SM) viene spesso indicato con l’appendice SY (ad es. SM_SY). Sintomi rilevanti possono verificarsi in qualsiasi variante di CM_SY e SM_SY, e possono rappresentare un grave problema clinico. I sintomi causati dai mediatori sono caratterizzati da episodi lievi e tollerabili a episodi gravi e ripetuti di ipotensione e shock anafilattico potenzialmente letali (vedere di seguito). Tuttavia, vale la pena notare che in molti pazienti con CM o SM non vengono registrati sintomi correlati ai mediatori, anche quando seguiti per un periodo di tempo lungo. Questo è un punto importante poiché, anche in questi pazienti asintomatici, le terapie profilattiche di tipo anti-mediatore sono generalmente raccomandate in quanto, anche dopo un lungo intervallo libero da sintomi, possono verificarsi sintomi importanti e talvolta pericolosi per la vita. Questi sintomi indotti dai mediatori possono essere ancora più pericolosi nei pazienti non trattati. Tali eventi pericolosi per la vita possono in parte essere prevenuti o almeno mitigati mediante l'uso di farmaci profilattici che antagonizzano gli effetti dei mediatori.

In tutti i casi, il medico eseguirà dapprima un accurato esame clinico, inclusa un'accurata ispezione della superficie della pelle. La diagnosi di mastocitosi si basa su un esame istologico dell'organo interessato oltre che su ulteriori esami di laboratorio e altre indagini che vengono spesso eseguite prima di una biopsia (test non invasivi). Questi test non invasivi possono aiutare il medico a prevedere la probabilità di SM, soprattutto quando non sono rilevabili lesioni cutanee. Questi test non invasivi iniziali comprendono parametri di laboratorio di routine, inclusi gli esami ematochimici, l'emocromo e un livello basale di triptasi sierica. Un livello di triptasi basale sostanzialmente aumentato è sempre un'indicazione per ulteriori indagini e una stadiazione completa e in molti casi verrà effettivamente diagnosticata una SM. Tuttavia, un aumento del livello di triptasi basale non è specifico per SM, ma si trova anche in pazienti con altre neoplasie mieloidi e anche in individui portatori di copie extra del gene dell’alfa triptasi, una condizione nota come alfa triptasemia ereditaria (HAT = HαT). Questa variazione genetica è associata a una maggiore prevalenza di (e predisposizione a) reazioni di ipersensibilità grave in pazienti che soffrono di una malattia allergica o di altre condizioni reattive ed è anche frequentemente documentata in pazienti con SM (15-20%). Il test HAT è un test relativamente semplice (PCR) ma attualmente è offerto solo in pochissimi centri specializzati in tutto il mondo. Tuttavia, si presume che il test HAT sarà presto disponibile in un numero maggiore di centri specializzati.

Negli ultimi anni sono state sviluppate tecnologie altamente sensibili (basate su PCR) per la rilevazione della mutazione KIT D816V nei leucociti del sangue periferico. Questi test sono già utilizzati routinariamente per esaminare i leucociti del sangue in pazienti con sospetta SM in centri specializzati. Quando tale ricerca della mutazione mostra un risultato positivo in un paziente adulto, si raccomanda un esame del midollo osseo. Inoltre, uno studio sul midollo osseo è raccomandato per i pazienti (adulti) con sospetta SM e anomalie della conta ematica altrimenti inspiegabili, rilevanti (e persistenti) e / o quando il livello basale di triptasi sierica è chiaramente (e persistentemente) elevato (oltre 30 ng / ml) e non è spiegato da altre patologie o variazioni genetiche (inclusa HAT) o attivazione dei mastociti. Una biopsia cutanea è raccomandata in tutti gli adulti con sospetta mastocitosi e tipiche lesioni cutanee: macule o lesioni maculopapulari che diventano rosse e talvolta gonfie a seguito di irritazione meccanica (il cosiddetto segno di Darier). Nei bambini con lesioni cutanee molto tipiche, il medico potrebbe non eseguire una biopsia cutanea. Tuttavia, negli adulti, deve essere sempre eseguita una biopsia cutanea. Inoltre, una biopsia del midollo osseo e un'indagine approfondita delle cellule del midollo osseo è sempre raccomandata negli adulti con lesioni cutanee tipiche. Al contrario, nei bambini di solito non è necessaria una biopsia del midollo osseo poiché la maggior parte dei pazienti ha un livello normale di triptasi sierica e la probabilità di SM è molto bassa. L'esame istologico della pelle e / o del midollo osseo può mostrare infiltrati tipici dei mastociti (criteri diagnostici) che portano alla diagnosi di mastocitosi (sistemica o cutanea). Inoltre, l'esame istologico può rivelare informazioni diagnostiche sul sottotipo di malattia. Nell'aspirato di midollo osseo si possono ottenere ulteriori informazioni sulla morfologia dei mastociti (neoplastici), sul loro immunofenotipo e sulla presenza della mutazione KIT D816V. Inoltre, un'indagine sul midollo osseo può rivelare o escludere la presenza di una neoplasia ematologica associata (linea non mastocitaria) (AHN).

Per arrivare alla diagnosi SM deve essere soddisfatto un certo numero di criteri diagnostici. La classificazione dell'OMS discrimina tra criteri maggiori e minori per diagnosticare con certezza l'SM (criteri SM). Questi criteri includono l'esame istologico del midollo osseo o di un altro organo extra-cutaneo (criterio SM principale), la morfologia anormale dei mastociti (a forma di fuso e ipogranulati) (criterio SM minore), l’espressione di CD2 e / o CD25 sui mastociti del midollo osseo(criterio SM minore), presenza di una mutazione KIT attivante al codone 816 nel midollo osseo o in un altro organo extracutaneo (criterio SM minore) e un livello di triptasi sierica> 20 ng / ml (criterio SM minore: questo criterio è non valido se il paziente soffre di un'altra neoplasia mieloide). Se sono soddisfatti almeno un criterio SM maggiore e un criterio SM minore o almeno tre criteri SM minori, è possibile stabilire la diagnosi SM. Questi criteri rappresentano lo standard internazionale dal 2001. Inoltre, ci sono criteri correlati alla malattia che definiscono lo stato di accumulo mastocitario (B-Findings) ed il danno d'organo indotto da SM nei pazienti con SM avanzato (C-Findings).

Definizione di reperti B (B-findings) in pazienti con SM:

I reperti B sono indicativi di un'enorme massa di mastociti neoplastici e di un coinvolgimento multi-lineare del processo neoplastico (coinvolgimento di ulteriori linee di cellule ematopoietiche, non solo mastociti). I reperti B includono i) un alto grado di infiltrazione dei mastociti nella sezione bioptica del midollo osseo (> 30% per istologia e immunoistochimica) ed un alto livello di triptasi sierica (> 200 ng / ml), ii) un midollo osseo ipercellulare con segni di mieloproliferazione, displasia delle cellule del midollo osseo e iii) organomegalia (linfoadenopatia o splenomegalia). È importante sottolineare che i B-Findings per definizione non sono associati a danno d'organo. Piuttosto i B-Findings sono indicativi di una forma di mastocitosi intermedia e di un decorso clinico incerto. Quando sono documentati 2 o 3 B-Findings, viene stabilita la diagnosi di smoldering SM (SSM). In un sottogruppo di pazienti, l'SSM progredisce in una forma avanzata di SM, come ASM o MCL. Tuttavia, nel complesso, la prognosi nei pazienti con SSM è favorevole poiché la maggior parte dei pazienti ha un decorso stabile della malattia.

Definizione dei reperti C (C-findings) nei pazienti con SM:

I C-Findings sono sempre associati alla presenza di una forma avanzata di SM e di solito sono anche indicativi della necessità di somministrare terapie farmacologiche citoriduttive o oltre terapie mirate per tenere sotto controllo il processo patologico correlato alla SM. I reperti C sono quindi indicativi di un danno d'organo clinicamente rilevante causato da un'infiltrazione neoplastica locale dei mastociti che sostituisce l'organo normale. Il danno d'organo può essere irreversibile. I C-Findings sono rilevabili solo nelle forme avanzate di SM (ASM, ASM-AHN, MCL) per definizione. Può essere coinvolto qualsiasi organo o apparato. I reperti C includono, tra gli altri, una diminuzione della produzione e del numero di cellule del sangue (a causa di una perdita della funzione del midollo osseo), con conseguente anemia (con debolezza e dispnea), leucopenia (con infezioni e febbre) e / o trombocitopenia (diminuzione della conta piastrinica con o senza sanguinamento), perdita di peso (non diversamente spiegabile), diminuzione della produzione e / o perdita di albumina (ipoalbuminemia), danno epatico con ascite e aumento degli enzimi epatici (specialmente fosfatasi alcalina), malassorbimento (danno clinicamente rilevante del tratto gastrointestinale e la sua capacità di digerire e assorbire sostanze nutritive) o ampie lesioni ossee simili a osteolisi (causate da un infiltrato di mastociti) con fratture patologiche (fratture che si verificano dopo traumi minimi o solo spontaneamente). È importante che l'eziologia dei C-Findings sia studiata in dettaglio e che i medici e i patologi siano sicuri che i sintomi clinici derivino direttamente (principalmente) dall'infiltrato patologico dei mastociti e non da qualsiasi altra condizione o comorbidità. Pertanto, è importante che il medico richieda un referto patologico con evidenza istologica e immunoistochimica di un esteso infiltrato di mastociti prima di etichettare la sintomatologia come da attribuire ai C-Finding e stabilire la diagnosi di SM avanzata. Nei pazienti con SM avanzata, è possibile registrare uno o più reperti C. È importante sapere che un solo C-Finding è sufficiente per stabilire la diagnosi di un SM avanzato. Notare che:

B-Findings = Borderline Benigno

C-Finding/s = Considera la Citoriduzione o la Chemioterapia (o farmaci mirati o SCT)

I sintomi causati dai mediatori dei mastociti non devono essere considerati né come reperti B né come reperti C. La leucemia mastocitaria (MCL) è solitamente accompagnata da B-Findings e C-Findings e ha una prognosi sfavorevole. I criteri diagnostici del MCL includono i criteri SM e la presenza di ≥20% mastociti nello striscio di midollo osseo (indipendentemente dal grado di infiltrazione dei mastociti nell'istologia del midollo osseo). I mastociti circolanti possono o non possono essere rilevati. In quei pazienti in cui i mastociti rappresentano ≥10% dei leucociti del sangue periferico, la diagnosi di MCL classica è appropriata. Al contrario, nei pazienti con <10% di mastociti circolanti, viene diagnosticata la variante aleucemica di MCL. Nella maggior parte dei pazienti con MCL, i reperti C sono rilevabili. Se questo non è il caso, la diagnosi è MCL cronica. Pertanto, MCL può essere suddiviso in: - MCL classica cronica - MCL classica acuta - MCL aleucemica cronica - MCL aleucemica acuta. Infine, l'MCL può svilupparsi da un'altra forma di mastocitosi, come ASM, ASM-AHN o sarcoma dei mastociti (progressione secondaria). In questi pazienti, la diagnosi di MCL secondario è appropriata. Negli altri casi viene diagnosticata una forma primaria di MCL.

I sintomi della mastocitosi possono essere ascrivibili ai mediatori biologicamente attivi che vengono rilasciati dai mastociti (= sintomi mediatore correlati) o ad un'infiltrazione locale maligna e alla espansione di mastociti neoplastici in vari organi (che di solito porta allo sviluppo di C-Findings = danno d'organo). I mastociti producono e rilasciano un gran numero di mediatori biologicamente attivi, inclusi mediatori vasoattivi, sostanze coaguloattive e molecole immunoregolatrici, come istamina, eparina, triptasi, prostaglandine, citochine o chemochine. Questi mediatori possono causare una serie di sintomi più o meno specifici, tra cui mal di testa, affaticamento, dolore osseo, nausea, prurito, orticaria, vampate di calore, diarrea, fastidio addominale e crampi, ulcere allo stomaco, ipotensione e anche reazioni anafilattiche gravi con quadri di shock. Questi sintomi possono verificarsi in qualsiasi variante della mastocitosi e in qualsiasi momento durante il decorso clinico della malattia. Di solito, l'attivazione dei mastociti e i relativi sintomi sono innescati da determinati fattori scatenanti. È noto che numerosi trigger provocano l'attivazione dei mastociti nei pazienti con CM e SM. Un tipo importante di condizioni sottostanti sono le reazioni allergiche e di ipersensibilità IgE-mediate (o non IgE mediate) concomitanti, altri processi patologici reattivi e condizioni (genetiche) predisponenti, come l'alfa triptasemia ereditaria (HAT). Pertanto, le presentazioni cliniche e la sintomatologia sono molto variabili nei pazienti con CM e SM. In alcuni pazienti i sintomi sono molto lievi, mentre in altri i sintomi sono gravi e richiedono una terapia continua con farmaci anti-mediatore (questi pazienti vengono poi etichettati come CMSY o SMSY) e talvolta anche una terapia immediata, soprattutto in caso di anafilassi grave . I pazienti con CM e SM hanno un rischio particolarmente elevato di sviluppare gravi reazioni anafilattiche quando soffrono di allergie IgE-mediate multiple (concomitanti) e il rischio può aumentare ulteriormente quando questi pazienti sono anche portatori di HAT. In questi pazienti, le reazioni anafilattiche possono essere pericolose per la vita e, in molti casi, viene diagnosticata una cosiddetta sindrome da attivazione dei mastociti (MCAS) (vedi sotto).

Uno shock anafilattico deriva da un rilascio improvviso e massiccio di mediatori vasoattivi e infiammatori dai mastociti. Nei bambini piccoli, l’iporeattività e la flaccidità possono essere gli unici segni di un episodio anafilattico. I bambini più grandi e gli adulti possono avvertire capogiri o perdere conoscenza a causa di un calo della pressione sanguigna. Altri segni sono variabili e possono includere mal di testa, prurito, starnuti, dispnea (mancanza di respiro), nausea, tachicardia, gonfiore della lingua e delle labbra, arrossamento e dolore addominale. I trigger che portano all'anafilassi possono essere noti o immediatamente riconosciuti, ma possono anche rimanere sconosciuti o essere difficili da identificare. In caso di sospetta anafilassi grave, deve essere fornito un aiuto immediato e deve essere organizzata una squadra professionale di emergenza il prima possibile. Si raccomanda inoltre che i pazienti e i genitori (soprattutto in caso di allergia nota al veleno di api o vespe) familiarizzino con l'uso degli iniettori di epinefrina e li mantengano sempre accessibili. Non appena il paziente viene ricoverato in ospedale, verranno avviate misure di emergenza e, tra gli altri test di laboratorio, dovrebbe essere dosata la triptasi sierica.

Il sistema scheletrico, in particolare le ossa, è spesso colpito nei pazienti con SM e può mostrare una serie di anomalie correlate alla malattia. Le patologie registrate più frequentemente sono l'osteosclerosi, l'osteopenia e l'osteoporosi. Sebbene l'eziologia non sia del tutto chiara, gli esperti ritengono che diversi mediatori rilasciati dai mastociti possano contribuire alla perdita ossea osservata nei pazienti con SM. Nei pazienti con SM avanzata, possono essere rilevate lesioni focali. In rari casi, si osservano ampie osteolisi con o senza fratture patologiche. L'osteoporosi viene diagnosticata più frequentemente nell'ISM e nell'MVU rispetto ai pazienti con SM avanzato. Quando l'osteoporosi è grave, questi pazienti possono anche sviluppare fratture patologiche (frattura dell'osso dopo traumi minimi o assenti), soprattutto quando non viene somministrata una terapia adeguata o quando essa viene iniziata tardivamente. Ulteriori fattori di rischio per lo sviluppo di un'osteoporosi grave sono l'inattività fisica, la carenza di vitamina D e la terapia a lungo termine con cortisonici. Sebbene le pazienti di sesso femminile possano avere un rischio leggermente più elevato, l'osteoporosi rapidamente evolutiva e grave può svilupparsi sia nei pazienti di sesso femminile che di sesso maschile con SM. Pertanto, si raccomandano misurazioni ripetute della densità minerale ossea (densitometria ossea, T-score) in tutti i pazienti con SM e anche in quelli adulti con CM di lunga durata.

L'MCAS è una grave reazione ricorrente del nostro corpo a determinati trigger che determinano un rilascio massivo di mediatori derivati ​​dai mastociti. In genere, i pazienti con MCAS presentano sintomi di anafilassi che coinvolgono due o più organi o apparati. In quasi tutti i casi si registrano ipotensione grave e shock anafilattico. In contrasto con la diagnosi "anafilassi", la diagnosi MCAS deve essere basata su una solida conferma che i mastociti sono realmente coinvolti nella reazione di ipersensibilità. Pertanto, le misurazioni della triptasi sierica vengono solitamente eseguite in questi pazienti. In effetti, l'indicazione più specifica di un evento correlato ai mastociti è la dimostrazione di un aumento sostanziale del livello di triptasi sierica rispetto al valore basale dell'individuo. La soglia diagnostica che è stata proposta dal gruppo di esperti (ed è stata convalidata con successo) è un aumento di oltre il 20% + 2 ng / ml di triptasi rispetto al valore basale di triptasi misurato quando il paziente non è sintomatico. Tale valore basale può essere già noto o deve essere ottenuto dopo (almeno un giorno dopo) la risoluzione di tutti i sintomi. Infine, la diagnosi MCAS si basa sull'osservazione che la sintomatologia si risolve con l’uso di terapie specifiche (farmaci diretti contro i mediatori dei mastociti o stabilizzatori dei mastociti). La diagnosi di MCAS può essere stabilita quando tutti e tre i criteri di MCAS sono soddisfatti: i) segni clinici di una grave reazione sistemica dipendente dai mastociti, solitamente sotto forma di anafilassi, ii) aumento della triptasi sierica secondo l'equazione 20% + 2 e iii) risposta a terapie specifiche.

La MCAS può essere suddivisa in 3 categorie (varianti) in base all'eziologia sottostante. Una forma primaria di MCAS viene diagnosticata quasi esclusivamente nei pazienti con CM o SM. I mastociti in questi pazienti sono sempre cellule monoclonali e solitamente mutate in KIT (quindi anche: MCAS monoclonale o clonale = MMAS). In rari pazienti con MCAS, sono stati trovati mastociti clonali KIT D816V +, ma i criteri per CM e SM non sono soddisfatti. Tuttavia, questi pazienti sono anche classificati come affetti da MCAS primario / clonale e molti di questi pazienti sviluppano CM o SM conclamate nel follow-up. In altri pazienti con MCAS, può essere rilevata un'allergia IgE mediata o non IgE mediata o un altro processo patologico reattivo (che porta all'attivazione dei mastociti). Questa forma di MCAS è chiamata MCAS secondaria (o reattiva). I pazienti con CM o SM possono anche sviluppare una forma mista di MCAS (MCAS primaria più MCAS secondaria). Questi pazienti sono spesso affetti da episodi di anafilassi gravi o addirittura letali, soprattutto quando sono anche portatori di una cosiddetta alfa triptasemia ereditaria (HAT). Quando non si riscontrano mastociti clonali (nessun CM o SM), nessuna allergia IgE-mediata e nessun altro disturbo o condizione sottostante reattiva, la diagnosi di un MCAS idiopatico è appropriata.

Esistono diversi modi e strategie per trattare la mastocitosi. La tipologia del trattamento ed i farmaci raccomandati dipendono dal tipo di mastocitosi, dalla presenza di ulteriori malattie (comorbilità) e dalla risposta alla terapia nei singoli pazienti. Una strategia terapeutica molto importante (forse la più importante) è la profilassi che dovrebbe essere eseguita in tutti i pazienti. In linea di principio, vengono seguite due strategie profilattiche: 1. Evitamento preventivo di tutti i fattori scatenanti noti o sospetti di gravi sintomi mediatore correlati e di reazioni anafilattiche. I pazienti di solito sono in grado di apprendere quali fattori e condizioni (sostanze, farmaci, allergeni, cibo, stress, determinate temperature, vibrazioni, alcol, tossine, veleno, altri) possono provocare tali reazioni e quindi faranno tutto il possibile per evitare l'esposizione a tali fattori. Inoltre, ci sono alcuni classici fattori scatenanti dell'anafilassi nei pazienti con mastocitosi che devono essere evitati in ogni momento (esempi: veleno di api o vespe o aspirina). Infine, ai pazienti con mastocitosi viene spesso consigliato di evitare cibi ricchi di istamina e bevande ricche di istamina. 2. Terapia profilattica con farmaci mirati al recettore dell'istamina (HR). In particolare, si consiglia ad alcune categorie pazienti con mastocitosi di assumere gli anti H₁ su base continuativa. Sebbene questa profilassi di base non sia sempre in grado di impedire lo sviluppo di gravi sintomi mediatore correlati, il blocco del recettore H₁dell’istamina può mitigare l'intensità delle reazioni in una certa misura e quindi può aiutare il paziente a sopravvivere a eventi anafilattici critici. Inoltre, la terapia cronica con bloccanti del recettore H₁ può prevenire il verificarsi di alcune malattie dipendenti dall'istamina come l'ulcera gastrica. Un'altra importante terapia profilattica è l'integrazione con vitamina D per evitare patologie legate alla carenza di vitamina D, come l'osteoporosi. Soprattutto nei pazienti che hanno un alto rischio di osteoporosi (ad esempio, nei casi con osteopenia, terapia con corticosteroidi o pazienti immobilizzati) è raccomandata la terapia profilattica con vitamina-D.

Due aspetti importanti sono l'anestesia e le allergie non riconosciute (sconosciute). In caso di allergia nota (identificata), l'allergene (o fonte allergenica) deve essere rigorosamente evitato. Prima di un intervento chirurgico, i medici coinvolti (chirurghi, anestesisti) devono essere informati sulla presenza di mastocitosi e sulla presenza di allergie concomitanti. Sulla base di queste informazioni, la gestione perioperatoria può essere adattata in ogni caso alla situazione individuale. Alcuni centri raccomandano l’esecuzione di test intra-cutanei ai farmaci preoperatori (test di provocazione) in pazienti con mastocitosi per valutare l’eventuale reattività del paziente. In ogni paziente con mastocitosi, la gestione preoperatoria deve includere la somministrazione di farmaci antistaminici e talvolta anche corticosteroidi (nei pazienti ad alto rischio, ad esempio, in quelli con allergie IgE mediate note, MCAS nella loro storia clinica, reazioni precedenti durante un intervento chirurgico). Ulteriori informazioni sull'anestesia nei pazienti con mastocitosi sono disponibili nel link di riferimento ("letteratura") in questa homepage e in PubMed (= importante database medico scientifico): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/ query.fcgi.

Nei pazienti sintomatici con CM o SM, il medico raccomanda anche il blocco continuo di HR1 con antistaminici per controllare l'attività della malattia. Gli antistaminici sono farmaci usati per trattare l'instabilità vascolare (ipotensione), il prurito, l’orticaria ed il flushing (rossore). I farmaci anti-HR1 possono anche dare sollievo ai sintomi gastrointestinali. Gli antistaminici anti-recettore H2 sono farmaci che possono contrastare i sintomi gastrointestinali associati alla mastocitosi, compreso il reflusso gastroesofageo, i crampi, la diarrea e l’ulcera. Oltre ai farmaci antistaminici ed anti-H2, nei pazienti con mastocitosi vengono utilizzati anche numerosi altri farmaci per migliorare i sintomi correlati ai mediatori. Questi farmaci includono i cosiddetti stabilizzatori dei mastociti (come il cromolyn sodico), i cortisonici,i che agiscono anche come stabilizzatori dei mastociti, e il ketotifene, che agisce anche come un bloccante HR1. Questi farmaci vengono spesso utilizzati quando il tradizionale bloccante HR non riesce a controllare l'attività della malattia. Un altro farmaco di tipo anti-mediatore è l'adrenalina che è utile durante le reazioni anafilattiche più gravi con ipotensione e shock. Questo farmaco deve essere somministrato in caso di grave anafilassi con ipotensione e shock il prima possibile. Tutti i pazienti affetti da mastocitosi devono portare con sé questi farmaci di emergenza, inclusi almeno due autoiniettori di adrenalina. I pazienti e i loro parenti dovrebbero essere istruiti su come usare l’autoiniettore di adrenalina in situazioni di emergenza.

In ogni caso, il trattamento dei sintomi mediatore correlati deve essere personalizzato da un medico sulla base dei sintomi riportati dai pazienti e in relazione alla risposta alla terapia iniziale. In generale, il trattamento è finalizzato al controllo dei sintomi con i soli antistaminici HR1 senza altri farmaci. Tuttavia, se necessario, il medico prescriverà farmaci aggiuntivi come un cortisonico, un inibitore della pompa protonica o altri per tenere sotto controllo l'attività della malattia. La terapia di base nella SM comprende anche la terapia profilattica e specifica dell'osteopenia e dell'osteoporosi, entrambe riscontrate sia in pazienti di sesso femminile che maschile. Le misure profilattiche includono l'integrazione con vitamina D, l'esercizio (per evitare l'immobilizzazione) e l’evitamento dei cortisonici, se possibile. Quando il T score (parametro correlato alla densità ossea) è inferiore a -2 e quindi indicativo di un'osteoporosi imminente, è necessario iniziare una terapia interventistica con un bifosfonato per evitare l'aggravarsi dell’osteoporosi. Lo stesso vale per i pazienti che hanno un'osteoporosi manifesta. Quando la terapia con bifosfonati fallisce, gli inibitori del RANKL (denosumab) possono essere prescritti nel tentativo di fermare il processo di osteoporosi.

Terapie citoriduttive e farmaci mirati: una serie di diversi farmaci citoriduttivi e mirati può essere utilizzata per contrastare l'aumento e l'espansione delle cellule neoplastiche nei pazienti con SM avanzato, tra cui SM aggressiva (ASM) e leucemia mastocitaria (MCL). Questi farmaci includono, tra gli altri, interferone alfa (IFN-A), cladribina (2CdA), citosina arabinoside (ARA-C), idrossiurea e farmaci diretti contro il KIT D816V, il principale motore dell'evoluzione della malattia nella SM. Questi farmaci mirati nei confronti di KIT possono esercitare un'attività antineoplastica notevole e talvolta anche di lunga durata nei pazienti con ASM o MCL. La midostaurina (PKC412) è stato il primo inibitore della tirosin chinasi (TKI) mirato al KIT che ha ricevuto l'approvazione (da FDA ed EMA) per il trattamento di pazienti con SM avanzata, inclusi ASM e MCL (nell'anno 2017). La midostaurina è in grado di sopprimere la crescita dei mastociti neoplastici KIT D816V + ed è anche in grado di contrastare l'attivazione (e il rilascio di istamina mediata da IgE) nei mastociti normali e neoplastici. In linea con questa nozione, molti pazienti rispondono abbastanza bene a questo farmaco. Tuttavia, solo pochi pazienti entrano in remissione completa e il numero di pazienti con SM avanzata che ricadono durante il trattamento con midostaurina è relativamente alto. Negli ultimi anni sono stati sviluppati numerosi farmaci aggiuntivi mirati al KIT. Molti di questi farmaci hanno mostrato un effetto particolarmente rilevante sul KIT D816V. Uno di questi farmaci è avapritinib, un inibitore del KIT che è attualmente testato in studi clinici e sarà presto approvato per il trattamento dell'SM avanzata negli Stati Uniti e nell'UE.

Nei pazienti con SM avanzata in rapida evoluzione, inclusa MCL o pazienti con una leucemia aggressiva associata, può essere necessaria la poli-chemioterapia con o senza successivo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (SCT). Tutti questi trattamenti, comprese le terapie con farmaci mirati al KIT (TKI) e la chemioterapia (+/- SCT), dovrebbero essere utilizzati solo da specialisti in ematologia / oncologia e che hanno esperienza nel campo delle neoplasie dei mastociti o rimangono in stretto contatto con un Centro di eccellenza esperto (dell'ECNM o dell'American Initiative on Mast Cell Disorders = AIM) che può supportare e guidare il medico nella definizione dei piani di trattamento. Un aspetto importante è che, nonostante la maggiore conoscenza della malattia e la disponibilità di nuove opzioni di trattamento, l'SM avanzata è ancora una neoplasia incurabile nella maggior parte dei casi. Pertanto, i potenziali benefici di terapie così invasive devono essere soppesati rispetto al rischio di effetti collaterali e alla qualità della vita in ogni singolo paziente. Un altro punto importante è che alcune di queste terapie invasive introducono un evento mutageno e quindi possono contribuire alla progressione della malattia in futuro. Pertanto, questi trattamenti non dovrebbero essere offerti ai pazienti con SM indolente (ISM) o SM smoldering (SSM).

In alcuni dei pazienti con SM avanzata, i cortisonici sono raccomandati, ad esempio nei pazienti più anziani con ASM che presentano danni al fegato con ascite ma nessun altro C-finding visibile. Di solito, tuttavia, i cortisonici vengono utilizzati insieme all'interferone alfa (IFN-A) o ad altri farmaci antineoplastici. Sia i cortisonici che l'IFN-A sono considerati sostanze endogene (prodotte dal nostro corpo) e quindi sono considerati meno tossici e non mutageni rispetto agli agenti citoriduttivi convenzionali. Tuttavia, è interessante notare che i cortisonici agiscono come farmaci immunosoppressori.

Opzioni di trattamento aggiuntive in pazienti con mastocitosi: Queste includono l'asportazione chirurgica dei mastocitomi, la chirurgia della milza = splenectomia (ovvero la rimozione della milza) in caso di un organo massicciamente ingrossato con citopenia grave consecutiva (mancanza di cellule del sangue) o terapia PUVA ( Psoralen plus Ultraviolet A light) per mitigare / controllare la pelle massicciamente infiltrata e i relativi sintomi cutanei. Di solito, sono necessari cicli ripetitivi di PUVA per tenere sotto controllo i problemi della pelle e le risposte al trattamento sono transitorie nella maggior parte dei pazienti. Nei bambini, PUVA non è raccomandata per i potenziali rischi (sviluppo di neoplasie secondarie).

Sebbene il rischio complessivo di contrarre il virus SARS-CoV-2 non sia apparentemente aumentato nei pazienti con mastocitosi, alcune condizioni possono aumentare il rischio che i pazienti infetti sviluppino una polmonite grave. Questi fattori includono alcune comorbilità che interessano il sistema cardiovascolare o broncopolmonare, la chemioterapia e i farmaci immunosoppressori. Pertanto, tali terapie devono essere attentamente valutate "caso per caso" durante un'infezione da COVID-19. Al contrario, altri trattamenti, come farmaci di tipo anti-mediatore, immunoterapia al veleno di imenotteri o vitamina D, dovrebbero essere continuati. Nel complesso, i pazienti con mastocitosi dovrebbero seguire le linee guida generali e locali nella pandemia COVID-19. Ciò vale anche per la vaccinazione contro SARS-CoV-2. In generale, tutti i pazienti con mastocitosi devono essere vaccinati considerando il rischio individuale, soprattutto quando i pazienti sono affetti da gravi sintomi correlati ai mediatori e / o è nota una concomitante malattia allergica. Finora, i vaccini approvati dalle autorità sanitarie sembrano essere piuttosto sicuri. Tuttavia, in singoli pazienti sono state riportate reazioni anafilattiche gravi. Pertanto, i pazienti ad alto rischio di anafilassi devono essere vaccinati solo in condizioni controllate e con una adeguata premedicazione, seguendo le linee guida locali.