Polski

Mastocyty (komórki tuczne) to komórki krwi należące do rodziny białych krwinek (leukocytów), wytwarzanych w szpiku kostnym. Mastocyty zostały odkryte i opisane po raz pierwszy przez Paula Ehrlicha w 1876 roku. W przeciwieństwie do innych komórek produkowanych w szpiku kostnym, mastocyty rzadko występują we krwi obwodowej. Znajdują się one w tkankach narządów m.in. w płucach, skórze, przewodzie pokarmowym, w których mogą przebywać przez wiele miesięcy a nawet lata. Podobnie do innych krwinek białych mastocyty są elementem układu immunologicznego i biorą udział w obronie organizmu przed bakteriami oraz innymi drobnoustrojami. W odpowiedzi na atak drobnoustrojów, mogą gwałtownie reagować uwalniając mediatory o silnym działaniu obronnym i kurczącym naczynia krwionośne. W czasie nasilonych reakcji alergicznych mediatory wydzielane w dużych ilościach przez mastocyty wywołują objawy układowe, w tym wstrząs anafilaktyczny.

Jedną z najważniejszych substancji wydzielanych przez mastocyty jest histamina, która wywołuje obrzęk, świąd, zaczerwienienie skóry, a także ból głowy, nudności, zawroty głowy, biegunkę. Histamina może także powodować inne objawy gastroenterologiczne, między innymi nasilając objawy choroby wrzodowej. Jest ona również mediatorem neuroaktywnym i może powodować spadek ciśnienia tętniczego. Poza histaminą mastocyty wytwarzają również wiele innych mediatorów, enzymów proteolitycznych i cytokin.

Mastocytoza po raz pierwszy została opisana przez Nettleshipa oraz Taya, którzy w 1869r. w British Medical Journal opisali “rzadką odmianę pokrzywki”. W 1949 roku Ellis w trakcie badanie sekcyjnego chorego na mastocytozę odkrył nacieki mastocytów w narządach wewnętrznych. Około 10 lat wcześniej powstał termin mastocytoza. W 1957 roku opisano pierwszy przypadek białaczki mastocytarnej. Nasza wiedza o mastocytozie znacznie wzrosła w ostatnich kilku dekadach. Pierwsza klasyfikacja choroby została stworzona przez Lennerta w połowie lat 70. XX wieku. W 1991 roku Dean Metcalfe przedstawił pierwszy międzynarodowy konsensus dotyczący klasyfikacji mastocytozy. W latach 1991-2000 opisano wiele komórkowych, molekularnych i biochemicznych zaburzeń biorących udział w patogenezie tej choroby. Stwierdzono, że w postaciach układowych gromadzące się w narządach mastocyty pochodzą z jednej linii (nowotworowej) komórkowej. W 2000 roku klasyfikacja została uaktualniona w konsensusie opracowanym przez autorów z USA i UE (koordynatorem grupy był prof Peter Valent z Wiednia). Wprowadzono między innymi kryteria specyficzne dla choroby, w tym kryteria jej rozpoznania. W 2001 roku zarówno kryteria rozpoznania jak i klasyfikacja choroby zostały zaakceptowane przez WHO jako obowiązująca klasyfikacji mastocytozy. Kryteria klasyfikacji mastocytozy były następnie walidowane i uaktualnianie w 2008 i 2016r. W 2012 została przedstawiona globalna klasyfikacja wszystkich chorób komórek tucznych. W tej klasyfikacji wyróżnia się hiperplazję komórek tucznych (wzrost liczby normalnych komórek tucznych), mastocytozę skórną i układową, mięsaka mastocytarnego oraz zespoły aktywacji komórek tucznych.

Mastocytoza jest chorobą, w której dochodzi do patologicznego rozrostu i nagromadzenia mastocytów w i) skórze ii) narządach wewnętrznych lub iii) skórze i narządach wewnętrznych. Mastocytoza jest rozpoznawana na podstawie badania histopatologicznego potwierdzającego rozrost i nagromadzenie nadmiernej liczby komórek tucznych w badanych narządach. Objawy choroby można stwierdzić u dzieci i u dorosłych.

Tradycyjnie mastocytozę klasyfikuje się jako mastocytozę skórną (cutaneus mastocytosis - CM) lub mastocytozę układową (systemic mastocytosis - SM). W mastocytozie skórnej komórki tuczne gromadzą się tylko lub pierwotnie w skórze. W celu rozpoznania tej postaci mastocytozy, u dorosłych, konieczne jest histopatologiczne badanie wycinka skórnego. Mastocytoza skórna, będąca postacią choroby ograniczoną wyłącznie do skóry, jest zwykle rozpoznawana we wczesnym dzieciństwie. W przeciwieństwie do dzieci większość osób dorosłych cierpi z powodu układowej postaci choroby, choć u prawie wszystkich chorych występują typowe zmiany skórne powszechnie nazywane pokrzywką barwnikową. U większości chorych dochodzi do rozrostu mastocytów w szpiku kostnym, co wiąże się z koniecznością potwierdzenia rozpoznania badaniem histopatologicznym szpiku. Dlatego, w celu postawienia właściwego rozpoznania, ważne jest zalecanie biopsji szpiku kostnego u wszystkich dorosłych, u których podejrzewa się mastocytozę. W rzadkich przypadkach chorobie nie towarzyszą zmiany skórne, wówczas rozpoznanie choroby i właściwe leczenie jest z reguły znacznie opóźnione.

W przeciwieństwie do reaktywnego rozrostu mastocytów (wzrost liczby mastocytów w stanach zapalnych, infekcjach, reakcjach toksycznych lub nowotworach), komórki tuczne w CM oraz SM mają charakter monoklonalny, co oznacza, że komórki pochodzą z jednej nieprawidłowej (zmutowanej) komórki macierzystej bądź linii komórkowej (klonu komórek). Monoklonalny charakter choroby prowadzi do nieprawidłowego różnicowania, dojrzewania oraz akumulacji komórek tucznych w jednym lub kilku narządach. W patogenezie choroby kluczową rolę odgrywają aktywujące mutacje protoonkogenu KIT.

U większości pacjentów z mastocytozą układową komórki wykazują punktową mutację D816V genu KIT (Asp-816-Val), wykrywaną w szpiku kostnym oraz w plamistogrudkowych zmianach skórnych typowych dla pokrzywki barwnikowej. Mutacja KIT D816V może być również wykryta w leukocytach krwi krążącej po zastosowaniu bardzo czułego testu PCR. U większości pacjentów pediatrycznych z CM lub SM mastocyty również wykazują mutacje genu KIT. Jednak w przeciwieństwie do SM dorosłych, u dzieci stwierdza się znaczną liczbę atypowych mutacji, a typową mutację D816V genu KIT stwierdza się rzadziej.

Przebieg kliniczny mastocytozy jest zmienny, różni się zależności od wieku, zajętych narządów, podtypu choroby, innych współistniejących zaburzeń (alergie lub inne zaburzenia hematologiczne) oraz odpowiedzi na początkową terapię. U większości pacjentów z CM i indolentną SM (ISM) choroba nie wpływa na przewidywaną długość życia. W mastocytozie dziecięcej (w większości przypadków mastocytozy skórnej) choroba często, lecz nie zawsze, ustępuje w trakcie, krótko przed lub po okresie dojrzewania.

Mastocytoza jest niezakaźną chorobą mastocytów i ich komórek progenitorowych. W znacznej większości przypadków dotyka tylko jednego członka rodziny. Rodzinna mastocytoza jest bardzo rzadką spotykaną chorobą u mniej niż 1 na 100 chorych na mastocytozę. Opisano kilka polimorfizmów i wariantów genetycznych, które mogą zwiększać ryzyko rozwoju mastocytozy. Dziedziczna alfatryptazemia (HAT=HαT) nieznacznie zwiększa ryzyko zachorowania na mastocytozę skórną lub układową. Charakteryzuje się wzrostem stężenia tryptazy w surowicy krwi oraz zwiększeniem liczby kopii genu kodującego alfa- tryptazę (TPSAB1). Częstość występowania HAT w krajach zachodnich szacuje się na około 5% ogólnej populacji, natomiast u wszystkich pacjentów z SM na około 15-20%.

Klasyfikacja WHO wyróżnia następujące postacie kliniczne choroby:

• Mastocytoza skórna (Cutaneus Mastocytosis CM)
• Mastocytoza układowa o powolnym przebiegu (Indolent Systemic Mastocytosis ISM)
• Tląca się mastocytoza układowa (SSM)
• Mastocytoza izolowana szpiku kostnego (BMM)
• Mastocytoza układowa z towarzyszącym nowotworem układu krwiotwórczego (SM with Associated Clonal Hematologic Neoplasm: SM-AHN)
• Agresywna układowa mastocytoza (Aggressive Systemic Mastocytosis ASM)
• Białaczka mastocytowa (Mast Cell Leukemia MCL)
• Mięsak mastocytowy (Mast Cell Sarcoma MCS)
• Mastocytoma w narządach poza skórą

Mastocytoza skórna rozwija się głównie w wieku dziecięcym, u dorosłych w większości przypadków dochodzi do układowego przebiegu choroby. Większość dorosłych pacjentów cierpi z powodu układowej mastocytozy o powolnym przebiegu (ISM) przebiegającą z obecnością zmian skórnych. Pozostałe wymienione podtypy mastocytozy (SSM, SM-AHN, ASM, MCL) są bardzo rzadko spotykane. Chorzy na ISM, BMM, CM mają dobre rokowanie, jeżeli chodzi o długość życia.

Mastocytoza skórna jest chorobą łagodną, która w populacji dziecięcej często ulega samoistnej remisji w ustępuje w trakcie, krótko przed lub po okresie dojrzewania. Agresywne formy choroby zwykle nie występują w wieku dziecięcym. U dorosłych CM jest przewlekłą chorobą bez spontanicznej remisji objawów.

Zmiany skórne spotykane w mastocytozie dziecięcej mają kilka charakterystycznych cech. Zmiany pęcherzowe na skórze spotykane są tylko w mastocytozie dziecięcej, zwykle w pierwszych 3 latach życia. Uogólniona mastocytoza skórna i mastocytoma skóry (lite łagodne guzki mastocytarne) opisywane są tylko u dzieci. U większości dzieci chorych na mastocytozę rokowanie jest bardzo dobre.

Postacie kliniczne mastocytozy skóry:

• Plamisto–grudkowa mastocytoza skórna (maculopapular cutaneous mastocytosis - MPCM) = Pokrzywka barwnikowa (urticaria pigmenthosa - UP)

1. MCPM  z zmianami polimorficznymi, często asymetrycznymi
2. MCPM z zmianami monomrficznymi, często symetrycznymi

• Uogolniona mastocytoza skórna (diffuse cutaneous mastocytosis - DCM)
• Mastocytoma skóry

Opisywane są trzy możliwe przebiegui CM: i) spontaniczna remisja (często spotykana) ii) przetrwanie mastocytozy skórnej do wieku dorosłego (rzadkie) iii) przetrwanie do wieku dorosłego i rozwój choroby układowej (rzadkie). Transformacja choroby do postaci agresywnej (agresywnej systemowej mastocytozy, białaczki mastocytarnej) jest bardzo rzadka. W chwili rozpoznania rokowanie w mastocytozie u dzieci jest trudne do określenia.

U większości chorych z mastocytoma skóry choroba ustępuje samoistnie. U pacjentów z dziecięcym MPCM występuje również wyraźna tendencja do całkowitej regresji, która ostatecznie dotyczy tylko u około 60-80%  tych pacjentów. Najnowsze dane sugerują, że morfologia zmian skórnych ma znaczenie prognostyczne. Na przebieg kliniczny w dziecięcej MPCM nie mają wpływu czynniki, takie jak wiek, płeć, mutacje w KIT ​​i stężenia tryptazy w surowicy. Nawet obecność mutacji KIT D816V w zmienionej skórze nie jest czynnikiem prognostycznym przebiegu klinicznego, ponieważ w takich przypadkach obserwuje się również pełne regresje.

Naturalny przebieg kliniczny układowej mastocytozy jest bardzo zmienny. Większość dorosłych chorych na mastocytozę ma dobre rokowanie i normalną lub prawie normalną długość życia. Zaawansowane postaci choroby (agresywna układowa mastocytoza, białaczka mastocytarna, mastocytoza układowa z towarzyszącym nowotworem układu krwiotwórczego) są bardzo rzadko opisywane. U chorych cierpiących z powodu agresywnych postaci choroby rokowanie jest niekorzystne, dotyczy to zwłaszcza chorych na białaczkę mastocytową (MCL), u których mastocyty krążą w krwi obwodowej. Często pomimo intensywnego leczenia czas przeżycia jest krótki. W ciągu ostatnich lat, pojawienie się nowych, lepszych metod leczenia (m.in. inhibitory kinazy tyrozynowej KIT i przeszczep komórek macierzystych = SCT) doprowadziło do znacznej poprawy rokowania i przeżycia pacjentów z zaawansowanymi postaciami SM (ASM, SM-AHN, MCL). U większości chorych na MCL i wielu chorych na ASM nie stwierdza się zmian skórnych charakterystycznych dla mastocytozy, dodatkowo u części chorych nie stwierdza się obecności mutacji D816V genu KIT.

U chorych na mastocytozę układowa z towarzyszącym nowotworem układu krwiotwórczego (SM-AHN) należy rozpoznać i sklasyfikować zarówno typ mastocytozy jak i chorobę szpiku, na którą cierpi chory. W tej grupie chorych spotyka się zarówno mastocytozę o powolnym przebiegu (ISM) jak i agresywną mastocytozę (ASM). U chorego na mastocytozę najczęściej współistniejącą chorobą szpiku jest nowotwór wywodzący się z linii mieloidalnej, taki jak białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, nowotwór mieloproliferacyjny i mielodysplastyczno-mieloproliferacyjny. Najczęstszą współistniejącą chorobą nowtowrową szpiku (AHN) jest przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML). U chorych na ostrą białaczkę szpikową rokowanie jest poważne. Całkowita remisja może być osiągnięta dzięki polichemioterapii i/lub przeszczepowi szpiku kostnego. Rokowanie u chorych na (SM-AHN) zależy głównie od współistniejącej choroby szpiku.

Zlokalizowane guzy mastocytarne jak mastocytoma w narządach poza skórą i mięsak mastocytarny są bardzo rzadkimi postaciami klinicznymi choroby. W przypadku mastocytoma rokowanie jest dobre.  Ze względu na rzadkość występowania mastocytoma w narządach poza skórą została usunięta w aktualizacji klasyfikacji WHO z 2016 r. Większość opisywanych przypadków dotyczyła zmian zlokalizowanych w płucach.

Natomiast bardzo rzadko spotykany mięsak mastocytarny ma bardzo złe rokowanie i często transformuje do białaczki mastocytarnej. Tylko kilku pacjentów osiąga trwałą remisję pomimo radioterapii i chemioterapii, a długoterminowe przeżycie opisano tylko w nielicznych przypadkach.

Ważnym aspektem klinicznym mastocytozy jest obecność objawów zależnych od uwalniania mediatorów mastocytów wymagająceych leczenie objawowego (SY). Taką grupę chorych określa się dodatkowym oznaczeniem SY w rozpoznaniu. Należą do nich reakcje łagodne, niezagrażające życiu jak i wstrząs anafilaktyczny. Objawy te mogą być obecne u chorych z każdym typem mastocytozy (skórnej CM_SY, układowej SM_SY) i często stanowią główny problem kliniczny. Objawy wywołane uwalnianiem mediatorów mogą być zarówno łagodne, dobrze tolerowane przez chorych, jak i ciężkie włącznie z hipotensją i reakcjami anafilaktycznymi

Pacjentom zwykle zaleca się profilaktyczne terapie antymediatorowe, ponieważ nawet po długim okresie bezobjawowym mogą wystąpić poważne, a czasem zagrażające życiu objawy wywołane przez mediatory. Takim zagrażającym życiu zdarzeniom można częściowo zapobiegać lub przynajmniej łagodzić je przez zastosowanie profilaktycznych leków antymediatorowych (głównie antyhistaminowych).

U każdego chorego lekarz przeprowadza dokładne badanie obejmujące zmiany skórne. Rozpoznanie mastocytozy opiera się na badaniu histopatologicznym zajętego narządu (głównie szpiku) oraz na innych badaniach wykonanych przed i po biopsji. Przed biopsją narządu wykonywane jest badanie biochemiczne krwi, morfologia oraz oznaczenie stężenia tryptazy mastocytarnej , uważane za przesiewowy i nieinwazyjny test służący rozpoznaniu choroby. Jest ono szczególnie ważne w ocenie ryzyka mastocytozy u chorych bez zmian skórnych.

Jeżeli stężenie tryptazy jest podwyższone to prawdopodobieństwo mastocytozy układowej jest wysokie. Stanowi to wskazanie do dalszych badań oraz kompleksowej oceny zaawansowania choroby. Wysokie stężenie tryptazy nie jest jednak swoiste dla SM, gdyż występuje również u pacjentów z innymi nowotworami mieloproliferacyjnymi szpiku, a także u osób z hiper alfa tryptazemią (HAT=HαT). HAT zwiększa częstość występowania (i predyspozycję do) ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów z współistniejącą chorobą alergiczną, lub inną reakcją nadwrażliwości. Jest również często stwierdzany o chorych na mastocytozę układową (około 15-20%). Test HAT jest stosunkowo prostym testem (PCR), ale jest obecnie oferowany tylko w niewielu specjalistycznych ośrodkach na całym świecie. Zakładamy jednak, że wkrótce test HAT będzie dostępny w większej liczbie wyspecjalizowanych ośrodków.

W ostatnich latach opracowano wysoce czułe technologie (oparte na PCR) do wykrywania mutacji KIT D816V w leukocytach krwi obwodowej. Testy te są rutynowo stosowane do badania leukocytów krwi u pacjentów z podejrzeniem SM w wyspecjalizowanych ośrodkach. Pozytywny wyniku testu u dorosłego pacjenta jest wskazaniem do dalszej diagnostyki, zaleca się badanie szpiku kostnego. Badanie szpiku kostnego jest również zalecane u dorosłych pacjentów z podejrzeniem SM i innymi niewyjaśnionymi, istotnymi (i utrzymującymi się) nieprawidłowościami morfologii krwi i/lub gdy stężenie tryptazy w surowicy krwi jest wyraźnie (i trwale) podwyższone (ponad 30 ng/ ml) oraz  nie jest wyjaśnione żadną inną patologią lub nieprawidłowością genetyczną (w tym HAT) lub aktywacją komórek tucznych.

Biopsję skóry zaleca się u wszystkich osób dorosłych z podejrzeniem mastocytozy i typowymi zmianami skórnymi (grudkowymi i grudkowo-plamistymi), które pod wpływem mechanicznego podrażnienia ulegają zaczerwienieniu, a czasem obrzęknięte (tzw. objaw Dariera). U osób z podejrzeniem mastocytozy układowej w tym u wszystkich chorych, u których choroba pojawiła się w wieku dorosłym powinno być wykonane dokładne badanie szpiku. Zazwyczaj u dzieci biopsja szpiku nie jest wymagana, gdyż większość z nich ma prawidłowe stężenie tryptazy i prawdopodobieństwo choroby układowej jest niewielkie.

Badanie histologiczne skóry i szpiku kostnego może wykazywać typowe nacieki z mastocytów umożliwiające rozpoznanie układowej bądź skórnej mastocytozy. Dodatkowo badanie histologiczne może wskazać typ choroby. Badania bioptatu szpiku kostnego dostarczają wielu dodatkowych informacji na temat fenotypu mastocytów, obecności mutacji KIT D816V, współistnienia innych chorób nowotworowych szpiku kostnego (AHN).

Klasyfikacja WHO wyróżnia duże i małe kryteria rozpoznania mastocytozy układowej. Kryteria te obejmują histologiczne rozpoznanie mastocytozy szpiku kostnego lub innego narządu poza skórą (skupiska powyżej 15 komórek - duże kryterium), nieprawidłową liczbę (>25% atypowych komórek - małe kryterium) i morfologię mastocytów (komórki wrzecionowate lub ubogoziarniste) w badaniu cytologicznym szpiku (małe kryterium), ekspresję CD2 i/lub CD25 w mastocytach w szpiku kostnego, krwi lub innych tkanek (małe kryterium), wykrycie mutacji kodonu KIT 816 we krwi, szpiku kostnym lub komórkach innych narządów (małe kryterium),  stężenie tryptazy w surowicy krwi >20 ng/ml (małe kryterium, nie jest ono brane pod uwagę u chorego na inny nowotwór mieloproliferacyjny). Do rozpoznania mastocytozy układowej konieczne jest spełnienie jednego kryterium większego i jednego mniejszego lub trzech kryteriów mniejszych. Szczegóły dotyczące klasyfikacji i rozpoznania choroby zostały opublikowane przez WHO w 2001 r. Część objawów jest bardzo istotna dla przebiegu schorzenia oraz rokowania. W najnowszych opracowaniach klasyfikacyjnych nazwano je objawami typu B (dwa kryteria B konieczne są do rozpoznania tlącej mastocytozy układowej) oraz C (objawy te wskazują na zaawansowaną postać mastocytozy).

Co to są objawy typu B:

Objawy typu B wskazują na znaczny naciek komórek tucznych oraz na zajęcie procesem nowotworowym innych linii komórkowych poza mastocytami. Do objawów typu B należą: i) znaczne nacieczenie szpiku mastocytami (ponad 30% w badaniu histopatologicznym i immunohistochemicznym) oraz stężenie tryptazy mastocytarnej (> 200 ng/ml), ii) bogatokomórkowy szpik kostny z cechami mieloproliferacji, dysplazji, iii) powiększenie narządów wewnętrznych (limfoadenopatia lub splenomegalia). Co ważne objawy typu B nie są związane z upośledzeniem  funkcji zajętych narządów. Stwierdzenie 2 lub 3 objawów typu B umożliwia rozpoznanie postaci tlącej mastocytozy układowej. Objawy typu B świadczą o powolnym, podstępnym przebiegu choroby, w którym trudno przewidzieć dalsze rokowanie. U części chorych dochodzi do rozwoju zaawansowanej mastocytozy jak ASM lub MCL. Jednak u większości chorych na postać SSM rokowanie jest dobre i choroba ma przebieg stabilny.

Co to są objawy typu C:

Objawy typu C zawsze są zawsze związane z obecnością zaawansowanej postaci SM sygnałem alarmowym wskazującym na konieczność włączenia leczenia cytoredukcyjnego lub celowanych terapii w celu opanowania objawów choroby.

Objawy typu C wskazują na upośledzenie czynności narządów wywołane naciekiem komórek nowotworowych, które zastępują zdrową tkankę. Tego typu objaw stwierdzany jest jedynie w rzadkich zaawansowanych, agresywnych postaciach mastocytozy (agresywna mastocytoza, białaczka mastocytarna, mięsak mastocytarny, niektórzy chorzy na SM-AHN).

Do objawów typu C należą:

• spadek liczby komórek wytwarzanych w szpiku kostnym w wyniku upośledzenia jego funkcji -- niedokrwistość( osłabienie, duszność) lub leukopenia (zakażenia oportunistyczne) i /lub trombocytopenia (zmniejszona liczba płytek krwi z krwawieniami lub bez krwawień)
• niezamierzona utrata masy ciała
• złamania patologiczne w czasie urazów niskoenergetycznych lub spontaniczne (duże ubytki kości przypominające osteolizę spowodowane naciekiem mastocytów)
• hipoalbuminemia
• uszkodzenie wątroby z wodobrzuszem i zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (zwłaszcza fosfatazy alkalicznej)
• zaburzenia wchłaniania z utratą masy ciała i inne objawy kliniczne choroby układowej
• splenomegalia z hypersplenizmem

Bardzo ważne jest dokładne zbadanie przyczyny objawów typu C i powiązanie ich z naciekiem mastocytów, a nie z inną chorobą. Stąd ważne jest badanie histopatologiczne i immunohistochemiczne wskazujące na masywny naciek mastocytów.

U chorych na agresywną postać mastocytozy można stwierdzić jeden lub kilka z wymienionych objawów. Jeden objaw typu C jest wystarczający do rozpoznania zaawansowanej postaci mastocytozy.

Uwaga:

• Objawy typu B = Borderline (łagodne z pogranicza)
• Objawy typu C = Cytoredukcja lub Chemioterapia (lub leki celowane, przeszczep szpiku kostnego)

Objawy wywołane uwolnieniem mediatorów mastocytów nie są zaliczane do objawów typu B i C.

Białaczce mastocytarnej (MCL) zwykle towarzyszą objawy  typu B oraz C, a rokowanie jest złe. Spełnione są kryteria rozpoznania SM. W biopsji aspiracyjnej szpiku komórki tuczne stanowią co najmniej 20% (niezależnie od stopnia nacieku stwierdzanego w badaniu histopatologicznym szpiku). Krążące mastocyty mogą, ale nie muszą być wykryte. W klasycznej postaci MCL conajmniej 10% komórek tucznych stwierdza się we krwi obwodowej, natomiast w wariancie aleukemicznym — poniżej 10%.

Postacie białaczki mastocytarnej:

• przewlekła, klasyczna MCL
• ostra, klasyczna MCL
• przewlekła, aleukemiczna MCL
• ostra, aleukemiczna MCL

MCL może rozwinąć się z innej postaci mastocytozy, takiej jak ASM, ASM-AHN lub z mięsaka komórek tucznych (progresja wtórna). U tych pacjentów właściwe jest rozpoznanie wtórnego MCL. W pozostałych przypadkach rozpoznaje się pierwotną postać MCL.

Objawy masotocytozy mogą wynikać z

• uwalniania mediatorów z mastocytów (SY)
• nacieczenia narządów i tkanek przez komórki tuczne i wynikającej z niego niewydolności narządów czyli objawów typu C

Mediatory mastocytów to duża grupa białek wytwarzanych i uwalnianych przez mastocyty. Mają one działanie kurczące na naczynia krwionośne, działają pro lub przeciwzakrzepowo i immunoregulująco. Należą do nich histamina, heparyna, tryptaza, prostaglandyny, cytokiny, interleukiny lub chemokiny. Uwalnianie mediatorów może powodować bóle głowy, osteoporozę, bóle kości, hipotensję, nudności, świąd skóry, biegunkę, bóle i skurcze brzucha, chorobę wrzodową żołądka, a nawet ciężkie reakcje anafilaktyczne z wstrząsem anafilaktycznym włącznie. Objawy te mogą wystąpić w każdym typie mastocytozy i na każdym etapie choroby. Wywołane mogą być przez wiele różnych czynników. Pacjenci z CM i SM są szczególnie narażeni na rozwój ciężkich reakcji anafilaktycznych, jeśli chorują również na alergie IgE-zależne, a ryzyko to może dalej wzrosnąć, gdy u chorych występują predysponujące czynniki genetyczne takie jak HAT. Objawy kliniczne są bardzo różnorodne od łagodnych po ciężkie wymagające stałego leczenia antymediatorowego (w przypadku występowania tych objawów chorych klasyfikuje się jako CM_SY lub SM_SY). U tych pacjentów reakcje anafilaktyczne mogą zagrażać życiu, a w wielu przypadkach rozpoznaje się tak zwany zespół aktywacji komórek tucznych (MCAS).

Anafilaksja jest wynikiem masywnego, nagłego uwolnienia mediatorów mastocytów. U małych dzieci objawami anafilaksji może być wiotkość mięśni i brak odpowiedzi na bodźce. Starsze dzieci i dorośli mogą odczuwać zawroty głowy związane z spadkiem ciśnienia tętniczego. Inne objawy obejmują duszność, świąd warg i języka, zaczerwienienie skóry. Reakcja anafilaktyczna może być wywołana przez różne czynniki, w wielu przypadkach ich identyfikacja jest trudna, czasami rozpoznaje się anafilaksję idiopatyczną. Ważnym czynnikiem jest alergia na jad owadów błonkoskrzydłych (osy, pszczoły, szerszeniae, trzmiel). Chorzy na mastocytozę powinni posiadać automatyczną strzykawkę z adrenaliną i wiedzieć jak jej użyć w razie wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego (szkolenie dotyczy także rodziny chorego). W przypadku anafilaksji bardzo ważna jest natychmiastowa pomoc udzielana przez pogotowie ratunkowe, szpitalne oddziały ratunkowe. W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie tryptazy mastocytarnej.

Zajęcie układu kostnego z osteosklerozą, osteopenią lub osteoporozą jest częste u chorych z SM. Chociaż etiologia nie jest do końca jasna, uważa się, że kilka różnych mediatorów uwalnianych z komórek tucznych może przyczyniać się do utraty masy kostnej obserwowanej u pacjentów z SM. U pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową można wykryć z duże ogniska osteolizy z towarzyszącymi patologicznymi złamaniami lub bez nich, zwłaszcza gdy nie jest stosowana odpowiednia terapia lub gdy rozpoczyna się ją w późnym momencie. Czynnikami ryzyka rozwoju ciężkiej osteoporozy są brak aktywności fizycznej, niedobór witaminy D oraz długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami. Chociaż kobiety mogą mieć nieco większe ryzyko, ciężka osteoporoza może rozwinąć się zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn z SM. Dlatego też u wszystkich pacjentów z SM, a także u osób dorosłych z długotrwałą CM, zaleca się pomiary gęstości mineralnej kości (osteodensytometria, T-score).

MCAS to ciężka, nawracająca reakcja organizmu na pewne czynniki, które prowadzą do masowego uwalniania mediatorów pochodzących z komórek tucznych. Chorzy z MCAS prezentują  objawy aktywacji mastocytów (często anafilaksji) obejmujące dwa lub więcej uładówy (oddechowy, krążenia, pokarmowy, skórę i błony śluzowe). U prawie wszystskich chorych zaobserwowano ciężką hipotensję i wstrząs anafilaktyczny. W odróżnieniu od anafilaksji w rozpoznaniu MCAS podkreśla się potwierdzenie roli komórek tucznych. Za podstawowe kryterium diagnostyczne MCAS przyjęto wzrost stężenia tryptazy mastocytarnej w surowicy krwi w stosunku do wartości wyjściowej o 20% +2 ng/ml przy obecności objawów (aby uzyskać wartość wyjściową należy oznaczyć stężenie minimalnie 24h po ustąpieniu objawów), a także całkowite lub istotne ustąpienie objawów po tzw. terapii antymediatorowej obejmującej przede wszystkim leczenie przeciwhistaminowe.

Podsumowując:

Rozpoznanie MCAS można postawić, gdy spełnione są wszystkie trzy kryteria MCAS: i) objawy kliniczne ciężkiej ogólnoustrojowej reakcji zależnej od komórek tucznych, zwykle w postaci anafilaksji, ii) wzrost tryptazy w surowicy o plus 20%+2ng/ml oraz iii) odpowiedź na określone terapie.

MCAS można podzielić na 3 warianty:

• pierwotny MCAS - spowodowany klonalnym rozrostem mastocytów o genotypie KIT D816V charakterystycznym dla mastocytów, stwierdzany głównie w mastocytozie oraz rzadkich sytuacjach gdzie chory spełnia 2 małe kryteria rozpoznania mastocytozy układowej, w tym mutację D816V genu KIT i klonalną pulę komórek tucznych. Część z tych chorych, z czasem, rozwija mastocytozę.
• wtórny MCAS - w przebiegu alergii IgE-zależnych, IgE-niezależnych lub innego procesu chorobowego, który prowadzi do aktywacji komórek tucznych,
• idiopatyczny MCAS - obejmujący przypadki bez klonalnego rozrostu mastocytów oraz bez obecności schorzeń przebiegających z ich aktywowaniem oraz bez obecności alergenowo specyficznych IgE

Pierwotna postać MCAS jest diagnozowana prawie wyłącznie u pacjentów z CM lub SM.

Pacjenci z CM lub SM mogą również rozwinąć mieszaną postać MCAS (pierwotne MCAS plus wtórne MCAS). Chorzy Ci często cierpią na ciężkie, a nawet zagrażające życiu epizody anafilaksji, zwłaszcza gdy są również nosicielami HAT.

Wybór sposobu leczenia zależy od typu mastocytozy, chorób współistniejących, a także indywidualnej odpowiedzi na leczenie.

​​Wyróżnia się trzy główne grupy metod stosowanych w leczeniu chorych na mastocytozę:

• profilaktyka i unikanie czynników wywołujących napady
• leczenie objawów wywołanych uwalnianiem mediatorów z mastocytów
• leczenie cytoredukcyjne

Profilaktyka jest bardzo ważną, być może najważniejszą metodą leczenia. Wyróżniamy 2 główne strategie profilaktyczne:

1. Profilaktyczne unikanie znanych lub podejrzanych czynników prowokujących ciężkie objawy wywołane uwalnianiem mediatorów oraz anafilaksji.  Z tego powodu ważnym jest zidentyfikowanie czynników, które mogą być szkodliwe dla danego chorego. Mogą być nimi: alergeny, jad owadów, leki, pokarm, czynniki środowiskowe, mechaniczne, temperatura i stres. Pacjentom z mastocytozą często zaleca się unikanie pokarmów i napojów bogatych w histaminę. Ważne jest unikanie użądlenia przez owady błonkoskrzydłe. Chory, musi być świadomy, że unikanie sytuacji mogących wywołać degranulację mastocytów jest częścią planu leczenia.

2. Leczenie profilaktyczne. W leczeniu mastocytozy używanych jest wiele leków mających zapobiegać objawom wywołanym przez mediatory mastocytów. Najczęściej używa się leków blokujących receptory histaminowe. Wśród leków antyhistaminowych wyróżnia się leki blokujące receptory H1 i H2. Leki blokujące receptory H1 używa się w leczeniu takich objawów jak świąd, pokrzywka i rumień. Mogą one przynieść ulgę w objawach ze strony przewodu pokarmowego.

Leki blokujące receptory H2 stosowane są w leczeniu objawów ze strony przewodu pokarmowego związanych z mastocytozą - głównie choroby wrzodowej, biegunki i refluksu żołądkowo-przełykowego. Innym ważnym lekiem stosowanym w leczeniu profilaktycznym jest witamina D3,  której suplementacja może zapobiec rozwojowi osteopenii czy osteoporozy (zwłaszcza u chorych z obniżoną masa kostną, leczonych sterydami lub obłożnie chorych).

Kolejnymi ważnymi aspektami są znieczulenie oraz idiopatyczna anafilaksja. Jeżeli czynnik wyzwalający anafilaksję jest znany, chory powinien unikać narażenia. Przed zabiegiem operacyjnym chory powinien poinformować lekarzy leczących (chirurga, anestezjologa) o występowaniu mastocytozy i występujących alergiach. Na tej podstawie ustalone zostanie indywidualne leczenie. U chorych z reakcjami nadwrażliwości na leki konieczne może być wykonanie testów z lekami przed znieczuleniem. U każdego chorego na mastocytozę przygotowanie do zabiegu obejmuje premedykacje lekami histaminowymi blokującymi receptory H1 i H2, często również glikokotykosteroidami (zwłaszcza u chorych wysokiego ryzyka, ze znanymi alergiami IgE zależnymi, MCAS, reakcjami podczas poprzednich zabiegów chirurgicznych). Informację o znieczuleniu u chorych na mastocytozę znaleźć można na stronie http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi

U chorych objawowych leczonych z powodu CM lub SM lekarze mogą rekomendować leczenie lekami blokującymi receptory H1 i H2 w celu kontroli aktywności choroby. Leki blokujące receptory H1 stosowane są z powodu hipotensji, świądu, napadowego zaczerwienienia, mogą również przynieść ulgę w przypadku objawów gastroenterologicnych. Leki blokujące receptory H2 mogą zmniejszać objawy gastroenterologiczne związane z mastocytozą jak niestrawność, bóle brzucha, biegunka, choroba wrzodowa.

Poza lekami antyhistaminowymi w leczeniu objawów związanych z uwalnianiem mediatorów używane są glikokortykoidy, leki stabilizujące komórki tuczne (np. kromoglikan dwusodowy stosowany w leczeniu biegunki w mastocytozie), ketotifen, który jest również lekiem antyhistaminowym. Wskazaniem do ich zastosowania jest brak efektu leczenia konwencjonalnymi lekami antyhistaminowymi.

Kolejnym lekiem używanym w leczeniu objawów wywołanych przez substancje czynne mastocytów jest adrenalina, stosowana w najcięższych reakcjach anafilaktycznych połączonych ze spadkiem ciśnienia tętniczego i wstrząsem anafilaktycznym. Wszyscy chorzy na mastocytozę powinni być wyposażeni w minimum dwie ampułkostrzykawki z adrenaliną. W czasie wstrząsu anafilaktycznego ampułkostrzykawka używana jest w celu ratowania życia chorego. Chorzy na mastocytozę powinni posiadać automatyczną strzykawkę z adrenaliną i wiedzieć jak jej użyć w razie wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego (szkolenie dotyczy także rodziny chorego).

Leczenie objawów związanych z uwalnianiem mediatorów powinno być zindywidualizowane przez lekarza, w zależności od dolegliwości zgłaszanych przez chorego. Celem leczenia jest kontrola objawów za pomocą leków antyhistaminowych blokujących receptory H1 i H2. W razie konieczności do leczenia dołącza się kortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej lub inne leki.

Szczególnej uwagi wymaga znieczulenie u chorych na mastocytozę, u których wystąpiła alergia na leki. W przypadku potwierdzenia alergii na lek konieczne jest ścisłe unikanie środka, który mógł wywołać reakcję niepożądaną. Przed zabiegiem zarówno anestezjolog jak i chirurg powinien wiedzieć o tym, że chory cierpi na mastocytozę. U każdego chorego z mastocytozą postępowanie przedoperacyjne powinno obejmować podanie leków blokujących HR1 i HR2, a czasem także kortykosteroidów (u pacjentów wysokiego ryzyka, np. u osób z rozpoznaną alergią IgE-zależną, MCAS w wywiadzie, wcześniejsze zdarzenia podczas operacji)

Terapia podstawowa w SM obejmuje również profilaktyczną i swoistą terapię osteopenii oraz osteoporozy, które występują zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Zaleca się suplementację witaminą D, ćwiczenia fizyczne (aby uniknąć unieruchomienia) i, jeśli to możliwe, unikanie kortykosteroidów. Gdy T-score (parametr związany z gęstością kości) jest poniżej -2 i tym samym wskazuje na zbliżającą się osteoporozę, należy rozpocząć leczenie interwencyjne bisfosfonianami, aby uniknąć jawnej osteoporozy. To samo dotyczy pacjentów z jawną osteoporozą. Jeśli terapia bisfosfonianami nie przynosi poprawy, można rozpocząć leczenie inhibitorami RANKL w celu zatrzymania procesu osteoporozy.

Stosowanie leków cytoredukcyjnych:

Liczne leki cytoredukcyjne stosowane są w celu zahamowania rozrostu mastocytów u chorych na agresywną mastocytozę (ASM) i białaczkę mastocytarną (MCL). Do leków tych należą interferon alfa, kladrybina, arabinozyd cytozyny, hydroksymocznik oraz terapie celowane w przypadku występowania mutacji D816V genu KIT.

Leczenie przeciwnowotworowe ukierunkowane na KIT może wywierać niezwykłe, a czasem nawet długotrwałe działanie u chorych na ASM lub MCL. Midostauryna (PKC412) była pierwszym ukierunkowanym na KIT inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), który został zatwierdzony (przez FDA i EMA) do leczenia pacjentów z zaawansowaną SM, w tym ASM i MCL (w roku 2017). Midostauryna jest w stanie hamować wzrost nowotworowych komórek tucznych KIT D816V+, a także przeciwdziała aktywacji (i uwalnianiu histaminy za pośrednictwem IgE) w prawidłowych i nowotworowych komórkach tucznych. Wielu pacjentów dość dobrze reaguje na ten lek. Jednak tylko nieliczni pacjenci wchodzą w całkowitą remisję, a liczba pacjentów z zaawansowaną SM, u których dochodzi do nawrotu po leczeniu midostauryną, jest stosunkowo wysoka. W ciągu ostatnich kilku lat opracowano szereg innych leków ukierunkowanych na KIT. Kilka z tych leków wykazało szczególnie silny wpływ na KIT D816V jak np. avapritinib, inhibitor KIT, który jest obecnie testowany w badaniach klinicznych i jest zarejestrowany w UE.

U pacjentów z szybko  rozwijającą się zaawansowaną postacią SM, w tym z MCL, lub u pacjentów z towarzyszącą agresywną białaczką, może być wymagana polichemioterapia z lub bez przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (SCT). Terapie lekami ukierunkowanymi na KIT (TKI) i chemioterapia (+/- SCT), powinny być stosowane wyłącznie przez specjalistów hematologów/onkologów, którzy mają doświadczenie w zakresie nowotworów komórek tucznych lub pozostają w bliskim kontakcie z doświadczonym Centrum Doskonałości (ECNM lub American Initiative on Mast Cell Disorders = AIM), które może wspierać i prowadzić lekarza w ustalaniu planów leczenia.

Pomimo rosnącej wiedzy na temat choroby i dostępności nowych opcji leczenia, zaawansowana SM jest w większości przypadków nowotworem nieuleczalnym. Dlatego potencjalne korzyści płynące z intensywnej terapii należy rozważyć w kontekście ryzyka wystąpienia działań niepożądanych i jakości życia każdego pacjenta indywidualnie. Warto pamiętać, że niektóre intensywne terapie mogą przyczynić się do progresji choroby w przyszłości. Dlatego nie należy proponować tych metod leczenia pacjentom z indolentną SM (ISM) lub tlącą się SM(SSM).

Glikokortykoidy są czasami używane w opanowaniu objawów typu C u chorych na agresywną postać mastocytozy (na przykład u starszych chorych z uszkodzeniem wątroby i wodobrzuszem ale bez innych objawów typu C). Jednakże, zwykle stosowane jest leczenie łączone glikokortykoidami i interferonem alfa lub innymi lekami przeciwnowotworowymi. Glikokortykoidy i interferon alfa działają cytoredukcyjnie na komórki tuczne, nie wykazują jednak działania mutagennego gdyż są analogami substancji produkowanych w małych dawkach w organizmie człowieka. Należy jednak pamiętać, że glikokortykosteroidy mają działanie immunosupresyjne.

Specjalistyczne formy leczenia:

Obejmują one leczenie chirurgiczne mastocytomy, operację śledziony = splenektomię (u chorych z powiększoną śledzioną powodującą trombocytopenię lub inne dolegliwości kliniczne), leczenie bisfosfonianami (u chorych z osteoporozą lub osteopenią). Leczenie PUVA terapią (psoralenem z ultrafioletem A) jest często stosowane w leczeniu zmian skórnych. Zazwyczaj wymagane jest powtarzanie cykli PUVA terapii, gdyż u większości chorych przynosi ona tylko przejściową poprawę. U dzieci PUVA nie jest zalecana ze względu na potencjalne zagrożenie (ryzyko nowotworów wtórnych).

W podsumowaniu należy podkreślić, że zarówno dla lekarza jak i dla chorego istotna jest dobra komunikacja i współpraca w celu osiągnięcia możliwie najlepszej kontroli choroby.

Chociaż ogólne ryzyko zakażenia wirusem SARS-CoV-2 nie jest większe u pacjentów z mastocytozą, to pewne czynniki mogą zwiększać ryzyko rozwoju ciężkiego zapalenia płuc u zakażonych pacjentów. Do tych czynników zaliczają się współistniejące choroby wpływające na układ sercowo-naczyniowy lub oddechowy, chemioterapia oraz leki immunosupresyjne. W przypadku infekcji COVID-19 kontynuacja tych terapii powinna być oceniana indywidualnie. Zgodnie z zaleceniami terapie takie jak: leczenie antymediatorowe, immunoterapia swoista w alergii na jad owadów oraz suplementacja witaminy D należy kontynuować.

Pacjenci z mastocytozą powinni przestrzegać ogólnych i lokalnych wytycznych dotyczących pandemii COVID-19. Odnosi się to również do szczepień przeciwko SARS-CoV-2. Wszyscy pacjenci powinni być szczepieni z uwzględnieniem indywidualnego ryzyka. Należy wziąć pod uwagę obecność ciężkich objawów związanych z mediatorami i/lub współistniejące choroby alergiczne.

Jak dotąd szczepionki zatwierdzone przez organy ds. zdrowia są raczej bezpieczne. Jednak u niektórych pacjentów zgłaszano ciężkie reakcje anafilaktyczne. Dlatego pacjenci wysokiego ryzyka anafilaksji powinni być szczepieni wyłącznie w kontrolowanych warunkach i w premedykacji, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Tłumaczenie i adaptacja dla chorych leczonych z powodu mastocytozy w Polsce

Na podstawie https://ecnm.meduniwien.ac.at/information-on-mastocytosis/english/

Kinga Bojahr¹, Marek Niedoszytko¹, Magdalena Lange², Andrzej Mital³

1. Klinika Alergologii GUMed
2. Klinika Dermatologii, Wenerologii i  Alergologii GUMed
3. Klinika Hematologii i Transplantologii GUMed