Svenska

Mastceller ingår i gruppen av vita blodkroppar (leukocyter). Cellerna kommer ursprungligen från stamceller som produceras primärt i benmärgen. Mastcellerna upptäcktes och beskrevs första gången 1876 av Paul Ehrlich. Till skillnad från övriga leukocyter finns inte (de normala) mastcellerna i perifert blod, utan endast i olika organ och vävnader, t.ex. lungorna, huden eller mag-tarmkanalen, där cellerna de kan leva i många månader eller till och med år.

Precis som andra vita blodkroppar ingår mastcellerna i immunsystemet och hjälper till att försvara oss mot bakterier och andra mikrober. Då mastcellerna ingår i ett larmsystem kan de svara mycket snabbt på främmande attacker genom att släppa ut potenta vasoaktiva och försvarsrelaterade molekyler lokalt i vävnaderna. Dessa så kallade mediatorer frigörs från mastcellerna även vid allergiska reaktioner. Beroende på underliggande orsaker, typen av allergier och andra faktorer kan symtomen som uppstår vara milda, måttliga eller allvarliga och ibland leda till ett kliniskt tillstånd av svår anafylaxi.

En av mastcellernas viktigaste kemiska mediatorer är histamin, som kan orsaka vävnadssvullnad (ödem), klåda och rodnad på huden men också huvudvärk, illamående, yrsel eller diarré. Histamin kan också förstärka andra mag-tarmproblem och är ofta inblandat i ulcerösa sjukdomar, som magsår. Därtill är histamin en "neuroaktiv" mediator och kan påverka blodtrycket. Förutom histamin producerar mastcellerna också många andra kemiska ämnen, proteolytiska enzymer och cytokiner.

Mastocytos beskrevs först 1869 av Nettleship och Tay i en artikel publicerad i British Medical Journal, som en "sällsynt form av urtikaria". Det dröjde sedan fram till 1949, då Ellis i ett obduktionsfall upptäckte att de inre organen var involverade i mastocytos och att mastocytos alltså var ett systemiskt tillstånd. Ungefär tio år tidigare hade benämningen mastocytos skapats. 1957 presenterades en första beskrivning av mastcellsleukemi. Under de senaste decennierna har forskarnas kunskap om mastocytos ökat dramatiskt.

En första klassificering av sjukdomen utfördes av Karl Lennert i mitten av 1970-talet. Under 1991 föreslogs en första konsensusklassificering av Dean Metcalfe. Mellan 1991 och 2000 upptäcktes ett antal relevanta cellulärt, molekylärt och biokemiskt onormala tillstånd som är specifika för mastocytos. Under de studierna visade det sig att de ackumulerade mastcellerna hos patienter med mastocytos alltid är monoklonala (dvs. neoplastiska) till sin natur.

År 2000 förfinades och uppdaterades konsensusklassificeringen av en konsensusgrupp bestående av representanter från USA och EU (samordnare: Peter Valent), genom att man införde sjukdomsspecifika kriterier. År 2001 tog WHO in både kriterierna och klassificeringen i den officiella WHO-klassificeringen av mastocytos. Senare valideringsstudier bekräftade WHO-klassificeringen och sedan dess utgör denna och de relaterade kriterierna som de officiella för diagnosen. WHO-klassificeringen av mastocytos och kriterierna validerades och förfinades ytterligare 2008 och 2016. År 2012 presenterade konsensusgruppen en global klassificering av alla mastcellssjukdomar. I klassificeringen ingår mastcellshyperplasi (ökat antal av normala mastceller), kutan och systemisk mastocytos, myelomastocytisk leukemi och mastcellsaktiveringssyndrom. Den klassificeringen och WHO-klassificeringen av mastocytos gäller fortfarande och är den officiella idag.

Mastocytos är en sjukdom som kännetecknas av onormal expansion och ackumulering av mastceller i: i) huden, ii) de inre organen eller iii) i både huden och de inre organen. Detta innebär att diagnosen av mastocytos baseras på en histologiskt bekräftad ökning och ackumulering av för många mastceller (extra mastceller) i dessa organ. Både barn och vuxna kan utveckla mastocytos.

Generellt sett delas mastocytos in i kutan mastocytos (förkortas CM från engelskans ”cutaneous”) och systemisk mastocytos (SM). Hos patienter med CM ackumuleras mastcellerna endast eller primärt i huden. CM diagnostiseras ofta med biopsi från den påverkade huden. Den rent kutana formen av mastocytos diagnostiseras vanligen i (tidig) barndom. Däremot diagnostiseras SM oftast hos patienter i vuxen ålder. Eftersom de flesta vuxna patienter med SM har typiska hudförändringar tolkas sjukdomen ofta som CM och patienterna blir ofta feldiagnosticerade med urticaria pigmentosa (UP). Eftersom benmärgen nästan alltid är involverad hos sådana patienter (men inte hos dem med ren CM) fastställs diagnosen SM vanligen efter biopsi från benmärgen. Därför är det viktigt att rekommendera benmärgsbiopsi till alla vuxna patienter med mastocytos. I de sällsynta fall där patienterna inte har hudlesioner kan det dröja innan läkarna överväger SM och därmed tar det längre tid innan diagnosen SM kan fastställas. Det är även i de fallen viktigt att läkaren rekommenderar benmärgsundersökning.

Både CM och SM betraktas som neoplastiska störningar hos de stamceller som utvecklas till mastceller. Till skillnad vid reaktiv mastcellshyperplasi (ökat mastcellsantal vid inflammation, infektioner, toxiska reaktioner eller cancer) är mastcellerna i CM och  SM monoklonala till sin natur, vilket innebär att alla celler initialt kan härledas från en onormal (muterad) stamcell. Sjukdomens monoklonala natur innebär en förstärkt differentiering, överlevnad och onormal ackumulering av mastceller i ett eller flera organsystem.

Den monoklonala naturen hos mastcellerna vid mastocytos dokumenteras bäst genom att påvisa en punktmutation i KIT-proto-onkogenen. De allra flesta patienter med SM uppvisar neoplastiska celler med den somatiska KIT-mutationen D816V (Asp-816-Val). Hos patienterna upptäcks mutationen i benmärgen och i hud med lesioner (lesioner från urticaria pigmentosa). För många patienter med SM kan KIT-mutationen D816V också detekteras hos cirkulerande leukocyter genom ett mycket känsligt PCR-test. På de flesta barn med CM eller SM uppvisar mastcellerna även KIT-mutationer. Men till skillnad från SM hos vuxna kan ett antal olika KIT-mutationer detekteras hos barn med CM eller SM. KIT D816V detekteras endast i en mindre andel av fallen hos barn. 

Det naturliga kliniska förloppet för mastocytos kan variera beroende på ålder, inblandade organ, sjukdomens subtyp, övrig samsjuklighet (som allergier eller andra klonala hematologiska sjukdomar) samt respons på inledande behandling. Majoriteten av alla patienter med CM och indolent SM (ISM) har en normal förväntad livslängd. Vid mastocytos hos barn (CM i de flesta fall) försvinner sjukdomen ofta (men inte alltid) under, strax före eller strax efter puberteten.

Mastocytos är en icke-smittsam sjukdom som påverkar mastceller och deras stamceller. I de allra flesta fall utvecklar andra familjemedlemmar inte mastocytos under sin livstid. Familjär mastocytos är en extremt sällsynt sjukdom med en uppskattad frekvens på mindre än 1:100 bland alla patienter med mastocytos. Även vissa genetiska mönster kan förknippas med en något ökad risk att utveckla CM eller SM. En av dessa varianter, alfa tryptasemi (HAT=HαT), är ärftlig. Tillståndet definieras av förhöjt basalt serumtryptasnivå och ett ökat antal  kopior av genen som kodar för alfatryptas (TPSAB1). HAT återfinns hos cirka 5 % av hela västvärldens befolkning (EU/USA) och hos cirka 15–20 % av alla patienter med SM.

WHO har definierat följande varianter av mastocytos (uppdatering från 2016):

• Kutan mastocytos (CM)
• Indolent systemisk mastocytos (ISM)
• Benmärgsmastocytos (BMM)
• Smoldering (”pyrande”) systemisk mastocytos (SSM)
• SM med associerad hematologisk neoplasm (SM-AHN)
• Aggressiv systemisk mastocytos (ASM)
• Mastcellsleukemi (MCL)
• Mastcellssarkom (MCS)

Kutan mastocytos utvecklas vanligtvis i tidig barndom, medan patienter som diagnostiseras i vuxen ålder nästan alltid har en systemisk variant av mastocytos (SM). De flesta vuxna patienter har indolent SM (ISM) och i de flesta av fallen är huden påverkad. De andra subvarianterna av SM (till exempel SSM, SM-AHN, ASM eller MCL) är mer ovanliga. Patienter med ISM, benmärgsmastocytos (BMM, en sällsynt lokal subvariant av ISM), samt CM i vuxen ålder (liksom CM hos barn) har utmärkta prognoser när det gäller överlevnad. Till skillnad från CM hos barn är CM hos vuxna en ihållande sjukdom utan spontan regression. CM hos vuxna är ett sällsynt tillstånd, men hos barn är CM den vanligaste formen av mastocytos. Hos de flesta barn med CM har sjukdomen ett godartat och ofta självbegränsande kliniskt förlopp. Sjukdomen försvinner ofta spontant före, under eller strax efter puberteten. Uppföljning har visat att barn oftast inte utvecklar aggressiva varianter.

Det finns också vissa unika aspekter och kliniska varianter av hudförändringar/lesioner som kan utvecklas vid mastocytos hos barn. Till exempel förekommer lesioner med blåsor endast i mastocytos hos barn, vanligtvis under de första 3 åren. En diffus inlagring i huden ses också nästan uteslutande hos barn, vilket diagnostiseras som diffus kutan mastocytos (DCM). DCM är en sällsynt sjukdom och detsamma gäller för mastocytom i huden, som består av solida godartade mastcellstumörer. I allmänhet är prognosen för mastocytos hos barn utmärkt. Följande varianter av CM har beskrivits av WHO:

• Maculopapular Cutaneous Mastocytosis (MPCM) = Urticaria Pigmentosa (UP)

            - MPCM med polymorft (ofta asymmetriskt) infiltrationsmönster

            - MPCM med litet monomorft (vanligtvis symmetriskt) infiltrationsmönster

• Diffus kutan mastocytos (DCM)
• Mastocytom i huden

Följande förlopp beskrivits vid CM hos barn: i) spontan regression (vanligt), ii) ihållande CM till vuxen ålder (sällsynt), och iii) ihållande till vuxen ålder med "övergång" till SM (sällsynt). Det är extremt ovanligt med övergång till en “allvarlig” mastcellssjukdom (ASM eller MCL).

Vid tidpunkten för diagnosen är det kliniska förloppet av CM hos barn oförutsägbart. I de flesta fall av DCM och mastocytom i huden försvinner dock sjukdomen av sig själv. Hos patienter som haft MPCM som barn finns det också en tydlig tendens till fullständig regression. Definitiv regression påvisas dock endast hos en del (uppskattningsvis 60–80 %) av dessa patienter. Det är svårt att förutsäga förloppet hos patienter. Nya data tyder dock på att hudlesionernas morfologiska aspekt är av prognostiskt värde. I synnerhet försvinner hudlesionerna hos nästan alla patienter med polymorfa (ofta asymmetriska) hudinfiltrationsmönster, medan de flesta fall med monomorfa hudlesioner (som ofta har ett symmetriskt mönster, som hos vuxna) kan kvarstå till vuxen ålder. Det kliniska förloppet vid MPCM hos barn är oberoende av andra faktorer, som ålder, kön, KIT-mutationer, och basala serumtryptasnivåer. Inte heller förekomst av KIT D816V i lesionsdrabbad hud kan förutsäga det kliniska förloppet eftersom det också förekommer fullständiga regressioner i de fallen.

Det naturliga kliniska förloppet vid SM är också varierande. De flesta patienter som diagnosticeras är vuxna och har ISM med en bra prognos och normal eller nära normal förväntad livslängd. Avancerade varianter av SM diagnostiseras sällan. Varianterna är t.ex. aggressiv SM (ASM), SM med en associerad hematologisk (icke-mastcellslinje) neoplasm (SM-AHN) och mastcellsleukemi (MCL). De patienterna har en allvarlig prognos. Särskilt hos patienter med MCL, där mastcellerna ofta finns i perifert blod, har sjukdomen en ogynnsam prognos med låg överlevnad trots intensiv behandling. Under de senaste åren har dock tillkomsten av nya, bättre behandlingskoncept (inklusive KIT-inriktade tyrosinkinashämmare och stamcellstransplantation = SCT) lett till en betydligt förbättrad prognos och överlevnad för patienter med avancerad SM (ASM, SM-AHN och MCL). Hos de flesta patienter med MCL och många med ASM förekommer inga hudlesioner. Dessutom kan inte KIT D816V detekteras i flera av dessa fall.

Hos patienter med SM-AHN måste både sjukdomens SM-komponent och AHN-komponent klassificeras. I de fallen kan SM-delen av sjukdomen vara en ASM eller ISM beroende på klinisk bild. AHN är ofta en myeloid neoplasm, t.ex. en myeloisk leukemi, ett myelodysplastiskt syndrom (MDS), en myeloproliferativ neoplasm (MPN) eller en överlappande MDS/MPN-sjukdom. Den vanligaste typen av AHN är kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML). Hos patienter med akut myeloisk leukemi (AML) är prognosen allvarlig även om fullständig remission kan uppnås med polykemoterapi och/eller SCT om sådana behandlingar kan erbjudas. I vissa av fallen beskrivs långsiktig överlevnad.

Lokala extrakutana mastcellstumörer (mastocytom, mastcellssarkom) är mycket sällsynt. Det naturliga kliniska förloppet och prognosen för extrakutant mastocytom är bra. Men eftersom den är så sällsynt har denna form av mastcellssjukdom tagits bort från 2016 års uppdatering av WHO-klassificeringen. De flesta rapporterade fall är lokaliserade till lungorna. Sjukdomen är godartad utan känd klinisk påverkan. Däremot förvandlas mastcellssarkom, också en extremt sällsynt tumör, ofta till MCL som har en mycket ogynnsam prognos. Endast ett fåtal patienter uppnår en fullständig remission trots strålning och kemoterapi. Långsiktig överlevnad har endast rapporterats i ett fåtal fall.

En viktig aspekt i sjukdomsheterogenitet vid mastocytos är kliniskt relevanta mediatorrelaterade symtom som kräver symtomatisk behandling (SY). Den patientgruppen (varianter av CM eller SM) märks med tillägget "SY" i diagnosen. Relevanta symtom kan uppstå i alla (sub)varianter av CM (CM_SY) och SM (SM_SY)_,och kan utgöra ett stort kliniskt problem. Mediatorinducerade symtom sträcker sig från lindriga och godtagbara till allvarliga och upprepade livshotande episoder av hypotoni och anafylaktisk chock (se nedan).

Men det är också värt att notera att hos många patienter med CM eller SM registreras inga mediatorrelaterade symtom, även om patienterna följs under en längre tidsperiod. Detta är en viktig punkt eftersom profylaktiska behandlingar mot mediatorer vanligen rekommenderas även till asymtomatiska patienter, eftersom det även efter ett långt symtomfritt intervall kan uppstå kraftiga och ibland livshotande mediatorinducerade symtom som kan vara farligare för obehandlade patienter. Sådana livshotande incidenter kan delvis förhindras eller åtminstone lindras genom användning av profylaktiska mediatorinriktade läkemedel.

I varje enskilt fall utför läkaren först en noggrann kroppsundersökning, där det ingår inspektion av hudytan. Diagnosen mastocytos baseras på en histologisk undersökning av det drabbade organet samt ytterligare laboratorietester och andra undersökningar som ofta utförs före biopsi (preinvasiva tester). De preinvasiva testerna kan hjälpa läkaren att förutsäga sannolikheten för SM, särskilt när det inte finns några detekterbara hudlesioner. I dessa inledande preinvasiva screeningar ingår rutinmässiga laboratorieparametrar, t.ex. blodkemi, blodvärden och serumtryptasnivå. En kraftigt ökad tryptasnivå är alltid en indikation på att utföra fler undersökningar och en fullständig stadieindelning. I många fall ställs diagnosen SM. En ökad tryptasnivå är dock inte specifikt för SM, utan finns också hos patienter med någon annan myeloid neoplasm och även hos personer som är bärare av extra kopior av alfa-tryptasgenen, även kallad ärftlig alfa-tryptasemi (HAT=HαT). Denna genetiska variant förknippas med en ökad prevalens av (och predisposition för) allvarliga överkänslighetsreaktioner hos patienter som lider av allergi eller andra reaktiva tillstånd och dokumenteras även ofta hos patienter med SM (15-20 %). HAT-testet är ett relativt enkelt test (PCR) men erbjuds för närvarande endast i ett fåtal specialiserade centra över hela världen. Vi förmodar dock att HAT-testet snart kommer att vara tillgängligt i fler specialiserade centra.

Under de senaste åren har högkänslig teknik (PCR-baserad) utvecklats för detektion av KIT D816V i leukocyter i perifert blod. Sådana analyser används redan rutinmässigt i specialiserade centra för att undersöka blodleukocyter hos patienter med misstänkt SM. Om en sådan mutationsscreening visar ett positivt testresultat för en vuxen patient rekommenderas benmärgsundersökning. Dessutom rekommenderas benmärgsstudier för (vuxna) patienter med misstänkt SM och utan annan relevant förklaring till avvikande blodräkning och/eller när serumtryptasnivån är tydligt (och ihållande) förhöjd (över 30 ng/ml), och det inte kan bero på någon annan patologi eller genetisk variation (inklusive HAT) eller mastcellaktivering.

Hudbiopsi rekommenderas för alla vuxna med misstänkt mastocytos och typiska hudinfiltrat, så som fläckar eller makulopapulösa utslag som blir röda och ibland svullna vid mekanisk irritation (s.k. Dariers tecken). Hos barn med mycket typiska hudlesioner får läkare inte utföra hudbiopsi. Hos vuxna bör dock hudbiopsi alltid utföras. Dessutom rekommenderas alltid benmärgsbiopsi och noggrann undersökning av benmärgscellerna hos vuxna med typiska hudlesioner. På barn krävs däremot vanligen ingen benmärgsbiopsi eftersom de flesta patienter har en normal serumtryptasnivå och sannolikheten för SM är mycket liten.

Histologin av huden och/eller benmärgen kan påvisa typiska mastcellsinfiltrat (diagnoskriterier) som leder till diagnos av (systematisk eller kutan) mastocytos. Dessutom kan histologin avslöja diagnostisk information om sjukdomens subtyp. I benmärgsaspiratet kan ytterligare information erhållas om morfologin hos de (neoplastiska) mastcellerna, deras immunofenotyp och förekomst av KIT-mutationen D816V. Dessutom kan en benmärgsundersökning avslöja eller utesluta förekomst av en associerad hematologisk (icke-mastcellslinje) neoplasm (AHN).

Ett visst antal diagnostiska kriterier måste vara uppfyllda för att diagnosen SM ska kunna ställas. I WHO-klassificeringen skiljer man mellan huvudkriterier och underkriterier för att säkert kunna diagnostisera SM (SM-kriterier). Kriterierna baseras på histologi för benmärgen eller något annat extrakutant organ (huvudkriterium för SM), onormal (spolformad och hypogranulerad) mastcellsmorfologi (underkriterium för SM), uttryck av CD2 och/eller CD25 på benmärgens mastceller (underkriterium för SM), förekomst av en aktiverad KIT-mutation vid kodon 816 i benmärgen eller i något annat extrakutant organ (underkriterium för SM) och en förhöjd serumtryptasnivå >20 ng/ml (underkriterium för SM; detta kriterium är inte giltigt om patienten lider av någon annan myeloid neoplasm). Om minst ett huvudkriterium för SM och ett underkriterium för SM eller minst tre underkriterier för SM är uppfyllda kan diagnosen SM fastställas. Dessa kriterier utgör global standard sedan 2001. Dessutom finns det sjukdomsrelaterade kriterier som definierar det ”pyrande” (smoldering, SSM) tillståndet (B-fynd) och SM-inducerad organskada hos patienter med avancerad SM (C-fynd).

Definition av B-fynd hos patienter med SM

B-fynd tyder på en stor mängd neoplastiska mastceller och på att flera andra typer av leukocyter är involverade i den neoplastiska processen (ytterligare hematopoetiska cellinjer är involverade, inte bara mastcellerna). B-fynd inkluderar: i) en hög grad av mastcellsinfiltration i benmärgen (> 30 % genom histologi och immunohistokemi av benmärgsbiopsi) och en hög serumtryptasnivå (>200 ng/ml), ii) en hypercellulär benmärg med tecken på myeloproliferation, celldysplasi i benmärgen och, iii) organomegali (lymfadenopati eller splenomegali). Viktigt är att B-fynd inte per definition associeras med organskador. Snarare är B-fynd en indikation på ett pyrande tillstånd och ett osäkert kliniskt förlopp. När 2 eller 3 B-fynd dokumenteras kan diagnosen smoldering (pyrande) SM (SSM) fastställas. Hos en del av patienterna utvecklas SSM till en avancerad form eller SM, till exempel ASM eller MCL. Sammantaget är dock prognosen hos patienter med SSM gynnsam då de flesta patienter har ett stabilt sjukdomsförlopp.

Definition av C-fynd hos patienter med SM

C-fynd förknippas alltid med en avancerad form av SM och indikerar också vanligen behovet av att administrera intensiva cytoreduktiva eller riktade läkemedelsbehandlingar för att få den SM-relaterade sjukdomen under kontroll. C-fynd är alltså indikativ på en kliniskt relevant organskada som orsakas av infiltration av lokal neoplastiska mastceller som ersätter det normala organet. Organskadan kan vara irreversibel. C-fynd kan per definition endast detekteras i avancerade former av SM (ASM, ASM-AHN, MCL). Vilket organsystem som helst kan vara involverat. C-fynd inkluderar bland annat minskad produktion av och minskat antal blodkroppar (på grund av förlorad benmärgsfunktion), vilket leder till anemi (med svaghet och dyspné), leukopeni (med neutropeniska infektioner och feber) och/eller trombocytopeni (minskat antal blodplättar med eller utan blödningar), viktminskning (utan annan förklaring), minskad produktion och/eller förlust av albumin (hypoalbuminemi), leverskador med ascites och förhöjda leverenzymer (särskilt alkaliskt fosfatas), malabsorption (kliniskt relevant skada i mag-tarmkanalen och nedsatt förmåga att smälta och ta upp näringsämnen) eller stora benlesioner som liknar osteolyser (orsakade av mastcellsinfiltration) med patologiska frakturer (frakturer som uppstår efter minimala skador eller spontant). Det är viktigt att etiologin för C-fynd undersöks i detalj och att läkare och patologer är säkra på att de kliniska symtomen direkt kan härledas (primärt) från den patologiska mastcellsinfiltrationen och inte har någon annan orsak eller beror på samsjuklighet. Därför är det viktigt att läkaren begär en patologisk rapport med histologiska och immunohistokemiska evidens på lokal stor mastcellsinfiltration innan symtomatologin får etiketten C-fynd och diagnosen avancerad SM fastställs. Hos patienter med avancerad SM kan ett eller flera C-fynd registreras. Det är viktigt att veta att enbart ett C-fynd är tillräckligt för att fastställa diagnosen avancerad SM. Observera:

B-fynd = gränsland mellan godartad och elakartad

C-fynd = överväg cytoreduktion eller kemoterapi (eller riktade läkemedel eller SCT)

Symtom som orsakas av mastcellsmediatorer får varken betraktas som B-fynd eller som C-fynd.

Mastcellsleukemi (MCL) åtföljs vanligtvis av B-fynd och C-fynd och har en dålig prognos. Diagnostiska kriterier för MCL inkluderar SM-kriterierna och förekomst av ≥ 20 % mastceller i benmärgsutstryket (oberoende av infiltrationsgraden av mastceller från benmärgshistologin).  Cirkulerande mastceller detekteras ibland men inte alltid. För patienter där mastcellerna står för ≥ 10 % av det perifera blodets leukocyter ställs diagnosen klassisk MCL. För patienter med < 10 % cirkulerande mastceller ställs däremot diagnosen aleukemisk MCL. Hos de flesta patienter med MCL är C-fynden detekterbara. Om så inte är fallet är diagnosen kronisk MCL. MCL kan alltså delas upp i:

• Kronisk klassisk MCL
• Akut klassisk MCL
• Kronisk aleukemisk MCL
• Akut aleukemisk MCL

Slutligen kan MCL utvecklas från någon annan form av mastocytos, t.ex. ASM, ASM-AHN eller mastcellssarkom (sekundär progression). För sådana patienter ställs diagnosen sekundär MCL. I övriga fall ställs diagnosen primär MCL.

Symtom på mastocytos kan uppstå från biologiskt aktiva mediatorer som frigörs från mastcellerna (= mediatorrelaterade symtom = SY) eller från en elakartad lokal infiltration och expansion av neoplastiska mastceller i olika organsystem (leder vanligen till C-fynd = organskador). Mastcellerna producerar och frigör ett stort antal biologiskt aktiva mediatorer, t.ex. vasoaktiva mediatorer, koaguloaktiva ämnen och immunregulatoriska molekyler, t.ex. histamin, heparin, tryptaser, prostaglandiner, cytokiner eller kemokiner. Dessa mediatorer kan orsaka ett antal mer eller mindre specifika symtom, t.ex. huvudvärk, trötthet, bensmärta, illamående, klåda, urtikaria, rodnad, diarré, magbesvär och kramper, magsår, hypotoni och till och med allvarliga anafylaktiska reaktioner med chock. Symtomen kan uppträda i alla varianter av mastocytos och när som helst under sjukdomsförloppet. Vanligtvis initieras mastcellsaktivering och relaterade symtom av vissa utlösande faktorer (för mastcellsaktivering). Det finns ett antal utlösande faktorer som är kända för att provocera mastcellsaktivering hos patienter med CM och SM. En viktig typ av underliggande tillstånd är samtidiga IgE-medierade (eller icke-IgE-medierade) allergiska reaktioner och överkänslighet, andra reaktiva sjukdomsprocesser och disponerade (genetiska) tillstånd, t.ex. ärftlig alfatryptasemi (HAT). Därför varierar den kliniska bilden och symtomatologin mycket hos patienter med CM och SM. Hos vissa patienter är symtomen lindriga, medan symtomen hos andra kan vara allvarliga och kräva kontinuerlig behandling med läkemedel av antimediatortyp (patienterna märks då CM_SY eller SM_SY) och ibland även akut behandling, särskilt vid svår anafylaxi. CM- och SM-patienter har särskilt hög risk att utveckla allvarliga anafylaktiska reaktioner om de lider av flera (samtidiga) IgE-medierade allergier och risken kan öka ytterligare om patienterna också är HAT-bärare. Hos sådana patienter kan de anafylaktiska reaktionerna vara livshotande och i många fall diagnostiseras ett så kallat mastcellsaktiveringssyndrom (MCAS) (se nedan).

En anafylaktisk chock orsakas av ett plötsligt och massivt frigörande av vasoaktiva och inflammatoriska mediatorer från mastcellerna. Hos små barn kan utebliven respons och slapphet vara de enda tecknen på en anafylaktisk episod. Äldre barn och vuxna kan känna sig yra eller bli medvetslösa på grund av blodtrycksfall. Övriga tecken varierar och kan bestå av klåda, nysningar, dyspné (andfåddhet), illamående, takykardi, svullnad av tungan och läpparna, rodnad och magsmärta. Utlösande faktorer som leder till anafylaxi kan vara bekanta eller uppfattas omedelbart, men kan också förbli obekanta eller vara svåra att identifiera. Misstänkt svår anafylaxi kräver omedelbar hjälp och en akutvårdpersonalgrupp bör organiseras så snart som möjligt. Det rekommenderas också att patienterna eller/och föräldrarna (särskilt vid känd allergi mot bi- eller getinggift) lär sig använda adrenalininjektorer och ser till att sådana injektorer alltid finns tillgängliga. Så snart patienten läggs in på sjukhus inleds akutåtgärder och vissa laboratorietester bör utföras, bl.a. av serumtryptasnivån.

Skelettsystemet, särskilt benen, påverkas ofta hos patienter med SM och kan uppvisa ett antal sjukdomsrelaterade avvikelser. De vanligaste registrerade patologierna är osteoskleros, osteopeni och osteoporos. Även om etiologin inte är helt fastställd, tror experterna att flera olika mediatorer som frigörs från mastcellerna kan bidra till den benförlust som kan förekomma hos patienter med SM. Hos patienter med avancerad SM kan fokala lesioner detekteras. I sällsynta fall syns stora osteolyser, med eller utan patologiska frakturer. Osteoporos diagnostiseras oftare vid ISM och SSM än hos patienter med avancerad SM. När osteoporosen är allvarlig kan de patienterna också utveckla patologiska frakturer (benfraktur efter minimal eller ingen skada), särskilt utan adekvat behandling eller när behandlingen sätts in för sent. Ytterligare riskfaktorer för utveckling av svår osteoporos är fysisk inaktivitet, D-vitaminbrist och långtidsbehandling med glukokortikosteroider. Även om kvinnliga patienter har något högre risk, kan snabbt utvecklad osteoporos ses hos både kvinnliga och manliga patienter med SM. Därför rekommenderas upprepade mätningar av benmineraltätheten (osteodensitometri, T-score) hos alla patienter med SM och även hos vuxna patienter med långvarig CM. 

MCAS är en allvarlig återkommande reaktion i kroppen orsakad av vissa utlösande faktorer som leder till ett massivt frigörande av mastcellsbaserade mediatorer. Vanligtvis uppvisar patienter med MCAS symtom på anafylaxi som involverar två eller flera organsystem. I nästan samtliga fall registreras allvarlig hypotoni och anafylaktisk chock. Till skillnad från diagnosen "anafylaxi" får diagnosen MCAS endast ställas efter bekräftelse på att överkänslighetsreaktionen primärt orsakas av mastceller. Därför utförs serumtryptasmätningar vanligen på de patienterna. Den mest specifika indikationen på en mastcellsrelaterad incident är att serumtryptasnivån ökar betydligt jämfört med personens baslinje. Det diagnostiska tröskelvärde som har föreslagits av konsensusgruppen (och har validerats) är en ökning till över 120 % + 2 ng/ml tryptas jämfört med det symtomfria intervallet (baslinjevärde för tryptas). Ett sådant baslinjevärde är antingen känt eller måste erhållas efter (minst en dag senare) att alla symtom försvunnit. Slutligen baseras diagnosen MCAS på att patienten svarar på och återhämtar sig efter specifika behandlingar (läkemedel riktade mot mastcellsmediatorer eller mastcellstabilisatorer). Diagnosen MCAS kan fastställas om alla tre kriterierna för MCAS är uppfyllda: i) kliniska tecken på en allvarlig systemisk mastcellsmedierad reaktion, vanligen i form av anafylaxi, ii) ökning av serumtryptas enligt ekvationen 20 %+2 och iii) respons på specifik behandling.  

MCAS kan delas in i 3 kategorier (varianter) baserat på den underliggande etiologin. MCAS i sin primära form diagnostiseras nästan uteslutande hos patienter med CM eller SM. Mastcellerna hos de patienterna är alltid monoklonala och vanligtvis KIT-muterade (därför också: monoklonal eller klonal MCAS = MMAS). I sällsynta fall uppvisar MCAS-patienterna klonala mastceller med D816V+ trots att de inte uppfyller kriterierna för CM och SM. Ändå klassificeras även de patienterna som att de lider av primär/klonal MCAS – och uppföljningen visar att flera av patienterna utvecklar uppenbar CM eller SM. Hos andra patienter med MCAS kan en underliggande IgE-medierad eller icke-IgE-medierad allergi eller någon annan reaktiv sjukdomsprocess (som leder till aktivering av mastceller) detekteras. Denna form av MCAS kallas sekundär (eller reaktiv) MCAS. Patienter med CM eller SM kan också utveckla en blandad form av MCAS (primär MCAS plus sekundär MCAS). De patienterna lider ofta av allvarliga eller till och med livshotande episoder av anafylaxi, särskilt om de också är bärare av en så kallad ärftlig alfatryptasemi (HAT). Om varken klonala mastceller (ingen CM eller SM), IgE-medierad allergi eller andra reaktiva underliggande sjukdomar eller tillstånd föreligger, ställs diagnosen idiopatisk MCAS. 

Det finns ett antal olika sätt och strategier för att behandla mastocytos. Vilken form av behandling och läkemedel som rekommenderas beror på typen av mastocytos, förekomst av ytterligare sjukdomar (samsjuklighet) och hur enskilda patienter svarar på behandlingen.  

En mycket viktig (kanske den viktigaste) behandlingsstrategin är profylax som bör utföras på alla patienter. I princip följs två profylaktiska strategier:

1. Profylaktiskt undvikande av alla kända eller misstänkta utlösande faktorer för allvarliga mediatorrelaterade symtom och anafylaktiska reaktioner. Patienterna kan vanligtvis lära sig vilka faktorer eller situationer (ämnen, läkemedel, allergener, mat, stress, vissa temperaturer, vibrationer, alkohol, toxiner, insektsgift, övrigt) som kan provocera reaktioner och de undviker exponering i möjligaste mån. Därtill finns det några klassiska utlösande faktorer för anafylaxi hos mastocytospatienter som alltid måste undvikas (exempel: bi- eller getinggift eller aspirin). Slutligen rekommenderas patienter med mastocytos ofta att undvika histaminrik mat och dryck.

2. Profylaktisk behandling med läkemedel som riktas mot histaminreceptorer (HR). I synnerhet rekommenderas patienter med mastocytos alltid att regelbundet ta både HR1-blockerare och HR2-blockerare. Även om denna basala profylax kanske inte alltid förebygger att patienten får allvarliga mediatorrelaterade symtom, kan HR1/HR2-blockering till viss grad göra reaktionerna mindre intensiva och därmed hjälpa patienten att överleva allvarliga anafylaktiska incidenter. Dessutom kan livslång behandling med HR-blockerare förebygga uppkomst av vissa histaminmedierade sjukdomar, som t.ex. magsår. En annan viktig profylaktisk behandling är tillskott av D-vitamin för att undvika patologier som relaterar till D-vitaminbrist, t.ex. osteoporos. Särskilt patienter som har hög risk för osteoporos (t.ex. fall med osteopeni, kortikosteroidbehandling eller immobiliserade patienter) rekommenderas profylaktisk behandling med D-vitamin.

Två viktiga aspekter är anestesi och hittills okända allergier. Vid känd (identifierad) allergi bör allergenet (allergenkällan) strikt undvikas. Inför en operation bör de involverade läkarna (kirurger, anestesiologer) informeras om att patienten har mastocytos samt om samtliga allergier. Baserat på denna information kan perioperativa rutiner anpassas efter situationen i varje enskilt fall. Vissa centra rekommenderar preoperativ intrakutan läkemedelstest (provokationstest) till patienter med mastocytos för att se om och hur de reagerar. För varje patient med mastocytos bör den preoperativa hanteringen innefatta administrering av HR1- och HR2-blockerande läkemedel och ibland även kortikosteroider (hos högriskpatienter, t.ex. patienter med kända IgE-medierade allergier, MCAS i anamnesen eller tidigare incidenter under kirurgi). Ytterligare information om anestesi för patienter med mastocytos finns i referenslänken ("litteratur") på denna hemsida och i PubMed (= större vetenskaplig medicinsk databas): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi.

Till symtomatiska patienter med CM eller SM rekommenderasäven regelbundet bruk av HR1- och HR2-blockerare för att kontrollera sjukdomens aktivitet. HR1-antagonister är läkemedel som används för att behandla vaskulär instabilitet (hypotoni), klåda, utslag och rodnad. HR1-inriktade läkemedel kan också ge viss lindring av mag-tarmsymtom. HR2-antihistaminer är läkemedel som kan motverka mag-tarmsymtom i samband med mastocytos, t.ex. reflux med matsmältningsbesvär, kramper, diarré och magsår. Förutom HR-inriktade läkemedel används vissa andra läkemedel också till patienter med mastocytos för att lindra mediatorrelaterade symtom. De läkemedlen kan vara så kallade mastcellstabilisatorer (som natriumkromoglikat), glukokortikosteroider som också verkar som mastcellsstabilisatorer och ketotifen, som också verkar som en HR1-blockerare. Dessa används ofta närkonventionella HR-blockerare inte lyckas kontrollera sjukdomens aktivitet.

Adrenalin är ett annat läkemedel av antimediatortyp som hjälper vid allvarliga anafylaktiska reaktioner med hypotoni och chock. Läkemedlet ska administreras så snart som möjligt vid svår anafylaxi med hypotoni och chock  Alla mastocytospatienter måste bära med sig akutläkemedel, t.ex. minst två EpiPen-injektionspennor. Patienterna och deras anhöriga ska också utbildas i hur man använder och applicerar pennan vid en nödsituation.

I varje enskilt fall måste behandlingen av mediatorrelaterade symtom skräddarsys av läkare enligt rapporterade symtom och enligt patientens svar på den initiala behandlingen. I allmänhet är syftet med behandlingen att kontrollera symtomen med endast HR1- och HR2-antihistaminer, utan andra läkemedel. Vid behov kan läkare ordinera ytterligare läkemedel som en kortikosteroid, protonpumpshämmare eller annat för att hålla sjukdomen under kontroll. I grundläggande behandling av SM ingår också profylaktisk och specifik behandling av osteopeni och osteoporos som påvisats hos både kvinnliga och manliga patienter. Profylaktiska åtgärder kan vara tillskott av D-vitamin, motion (för att undvika immobilisering) i syftet att om möjligt undvika kortikosteroidbehandling. Om T-score (bentäthetsrelaterad parameter) är under -2 och därmed indikerar en hotande osteoporos, bör man sätta in behandling med en bisfosfonat för att undvika uppenbar osteoporos. Detsamma gäller för patienter som har uppenbar osteoporos. Om behandling med bisfosfonater misslyckas kan RANKL-hämmare ordineras i ett försök att stoppa osteoporosprocessen.    

Cytoreduktiva behandlingar och riktade läkemedel: Ett antal olika cytoreduktiva och riktade läkemedel kan användas för att motverka ökning och expansion av neoplastiska celler hos patienter med avancerad SM, t.ex. aggressiv SM (ASM) och mastcellsleukemi (MCL). Bland sådana läkemedel ingår bland annat interferon-alfa (IFN-A), kladribin (2CdA), cytosinarabinosid (ARA-C), hydroxyurea och läkemedel riktade mot KIT D816V, den främsta orsaken till sjukdomsutveckling vid SM. De KIT-inriktade läkemedlen kan medföra en anmärkningsvärd och ibland även långvarig antineoplastisk aktivitet hos patienter med ASM eller MCL. Midostaurin (PKC412) var den första KIT-inriktade tyrosinkinashämmaren (TKI) som fick godkännande (av FDA och EMA) för behandling av patienter med avancerad SM, t.ex. ASM och MCL (år 2017). Midostaurin kan undertrycka tillväxt av KIT D816V+ i neoplastiska mastceller och kan också motverka aktivering (och IgE-medierat histaminfrigörande) i normala och neoplastiska mastceller. I enlighet med observationen svarar många patienter bra på detta läkemedel. Det är dock endast ett fåtal patienter som upplever fullständig remission och antalet patienter med avancerad SM som får återfall under behandling med midostaurin är relativt högt. Under de senaste åren har flera nya läkemedel utvecklats som riktas mot KIT. Många av de läkemedlen har påvisat särskilt stark effekt på KIT D816V. Ett av läkemedlen är avapritinib, en KIT-hämmare som för närvarande testas i kliniska prövningar – och snart kommer att godkännas för behandling av avancerad SM i USA och EU.

Hos patienter med snabbt utvecklad avancerad SM, t.ex. MCL, eller patienter med associerad aggressiv leukemi kan det krävas polykemoterapi med eller utan efterföljande hematopoetisk stamcellstransplantation (SCT). Alla behandlingar, t.ex. behandlingar med KIT-inriktade läkemedel (TKI) och kemoterapi (+/- SCT), bör endast tillämpas av specialister inom hematologi/onkologi som har erfarenhet av mastcellstumörer eller håller nära kontakt med ett erfaret mastocytoscenter (Center of Excellence för mastocytos) (från ECNM = European Competence Network on Mastocytosis eller AIM = American Initiative on Mast Cell Disorders) som kan stödja och vägleda läkaren med att ta fram behandlingsplaner.

En viktig aspekt är att trots ökad kunskap om sjukdomen och tillgång till nya behandlingsalternativ är avancerad SM fortfarande i de flesta fall en obotlig neoplasm. Därför måste de potentiella fördelarna med intensivbehandlingar vägas mot risken för biverkningar och livskvalitet hos varje enskild patient. En annan viktig punkt är att några av intensivbehandlingarna innebär en mutagen effekt som därmed kan bidra till sjukdomsprogression i framtiden. Behandlingarna bör därför inte erbjudas patienter med indolent SM (ISM) eller smoldering (pyrande) SM (SSM).  

Hos vissa patienter med avancerad SM rekommenderas glukokortikosteroider, till exempel äldre patienter med ASM som lider av leverskador med ascites men inte uppvisar andra synliga C-fynd. Vanligtvis administreras dock kortikosteroider tillsammans med interferon-alfa (IFN-A) eller andra antineoplastiska läkemedel. Både kortikosteroider och IFN-A betraktas som endogena ämnen (produceras av kroppen) och anses därför vara mindre giftiga och icke-mutagena jämfört med konventionella cytoreduktiva medel. Det är dock värt att notera att kortikosteroider verkar som immunsuppressiva läkemedel.

Ytterligare behandlingsalternativ för patienter med mastocytos: De kan bestå av kirurgisk excision av mastcellstumörer, splenektomi dvs. avlägsnande av mjälten, i händelse av ett mycket förstorat organ med upprepade allvarliga cytopenier (brist på blodkroppar) eller PUVA-terapi (psoralen och ultraviolett A-strålning) för att lindra/förbättra mycket infiltrerad hud och relaterade hudsymtom. Vanligtvis krävs upprepade cykler av PUVA för att få bukt med hudproblem och behandlingsresponsen är övergående hos de flesta patienter. För barn rekommenderas inte PUVA på grund av den potentiella risken (för sekundära tumörer).

Även om den totala risken att få SARS-CoV-2-viruset uppenbarligen inte ökar hos patienter med mastocytos, kan vissa faktorer innebära ökad risk för att smittade patienter utvecklar allvarlig lunginflammation. De faktorerna kan vara viss samsjuklighet som påverkar hjärt-kärl-systemet eller det bronkopulmonella systemet, kemoterapi och immunsuppressiva läkemedel. Därför ska behandlingar med kemoterapi eller immunosuppressiva läkemdel noggrant utvärderas från fall till fall under en COVID-19-infektion. Däremot bör andra behandlingar fortsätta, t.ex. läkemedel av antimediatortyp, immunterapi mot insektsgift eller D-vitamin. Generellt sett bör patienter med mastocytos följa de allmänna och lokala riktlinjerna för COVID-19-pandemin. Detta gäller även vid vaccination mot SARS-CoV-2. I allmänhet bör alla patienter med mastocytos som vaccineras vara medvetna om den enskilda risken, särskilt patienter som lider av allvarliga mediatorrelaterade symtom och/eller samtidigt har allergiska sjukdomar. Hittills verkar de vacciner som godkänts av hälsomyndigheterna vara tämligen säkra. Allvarliga anafylaktiska reaktioner har dock rapporterats hos enskilda patienter. Högriskpatienter avseende anafylaxi bör därför endast vaccineras under kontrollerade förhållanden och med premedicinering enligt lokala riktlinjer.